Effective mean-field variables explain how biophysical parameters control firing rate and regularity in a spiking network

Het brein is een uitgestrekt netwerk van miljarden cellen, waarbij elke cel een kleine elektrische eenheid is die signalen naar zijn buren stuurt. Om te begrijpen hoe dit enorme systeem gedachten, geheugen en beweging voortbrengt, bouwen wetenschappers vaak vereenvoudigde computermodellen van deze netwerken. Deze modellen bestaan uit duizenden gesimuleerde neuronen die inputs ontvangen, deze integreren en vuren wanneer het signaal sterk genoeg is. Door de instellingen van deze modellen aan te passen—zoals hoe sterk de verbindingen zijn, hoe snel de signalen reizen of hoeveel elektriciteit een cel kan vasthouden—proberen onderzoekers te zien hoe het gedrag van het netwerk verandert. Decennialang was de standaardmanier om deze veranderingen te interpreteren het uitgaan van de aanname dat elke instelling op zichzelf een specifiek deel van het gedrag van het netwerk regelt. Als het verhogen van de sterkte van de inhibitie ervoor zorgt dat het netwerk minder vuurt, is de aanname dat de inhibitie de directe oorzaak is. Echter, dit standpunt beschouwt elke knop op het bedieningspaneel als een onafhankelijke hendel, waarbij voorbij wordt gegaan aan de mogelijkheid dat het draaien aan één knop eigenlijk hetzelfde kan doen als het draaien aan een andere, simpelweg via een ander pad.

Een nieuwe studie door Luciano Gonçalves Fernandes aan de Washington State University daagt deze rechtstreekse interpretatie uit. De onderzoeker voerde massale simulaties uit van een netwerk met tienduizend neuronen, een schaal die groot genoeg is om de complexe, onregelmatige vuring te imiteren die men in echte hersenen ziet. In plaats van alleen maar te kijken wat er gebeurde wanneer hij één voor één aan één draaiknop draaide, gebruikte hij geavanceerde wiskundige instrumenten om te volgen hoe het netwerk de informatie daadwerkelijk verwerkte. Hij ontdekte dat de meeste schijnbare effecten van het wijzigen van de instellingen van het model niet uniek waren voor die specifieke instellingen. In plaats daarvan werden de vuursnelheid van het netwerk en de regelmaat van zijn ritme gecontroleerd door een veel kleinere set verborgen, "effectieve" variabelen. Deze variabelen beschrijven de totale druk die de neuronen ontvangen, de balans van hun interne verbindingen en de timing van hun signalen ten opzichte van hun eigen snelheid. De studie vond dat zeven van de acht standaardinstellingen die de onderzoeker aanpaste, eigenlijk slechts verschillende manieren waren om deze zelfde enkele verborgen variabelen te veranderen. Wanneer de onderzoeker de instellingen veranderde op een manier die deze verborgen variabelen wijzigde, veranderde het gedrag van het netwerk voorspelbaar. Maar wanneer hij de instellingen veranderde op een manier die de verborgen variabelen onveranderd liet, bleef het gedrag van het netwerk exact hetzelfde, wat bewees dat de oorspronkelijke instellingen geen onafhankelijke controles waren, maar eerder verschillende routes naar dezelfde bestemming.

Het onderzoek begon met een standaard computermodel van een hersennetwerk, bestaande uit exciterende neuronen die vuring stimuleren en inhibitoire neuronen die vuring onderdrukken. In het echte brein zijn deze twee soorten inputs nauw met elkaar in evenwicht, wat een staat creëert waarin neuronen onregelmatig vuren, vergelijkbaar met regendruppels die op een dak vallen. De onderzoeker simuleerde dit netwerk met tienduizend neuronen en varieerde vervolgens systematisch acht verschillende fysieke parameters, zoals de sterkte van de verbindingen, de snelheid van de signalen en de elektrische capaciteit van de neuronen. Hij voerde meer dan vijftigduizend simulaties uit om in kaart te brengen hoe het netwerk reageerde op elke mogelijke combinatie van deze veranderingen. Het doel was om te zien of het gedrag van het netwerk voorspeld kon worden door simpelweg naar de ruwe instellingen te kijken, of dat een diepere, meer abstracte beschrijving nodig was.

De resultaten toonden een opvallend patief. Voor de meeste parameters kon de vuursnelheid en de regelmaat van de spikes van het netwerk perfect worden voorspeld door een paar eenvoudige grootheden afgeleid van de instellingen. Deze grootheden omvatten de sterkte van de externe drive die de neuronen tot vuring aanzet, de netto sterkte van de verbindingen tussen de neuronen, en de verhouding tussen de signalsnelheid en de interne timing van het neuron. De studie toonde aan dat het veranderen van de verbindingsdichtheid, de sterkte van de inhibitie of de drempelwaarde voor vuring allemaal resulteerden in dezelfde verandering aan deze verborgen grootheden. Gevolgelijk reageerde het netwerk op exact dezelfde manier, ongeacht welke fysieke knop werd gedraaid. Dit betekent dat wat leek op een complex web van onafhankelijke controles, in werkelijkheid een veel eenvoudiger systeem was waarbij veel verschillende instellingen slechts aliassen waren voor dezelfde onderliggende oorzaak. De onderzoeker demonstreerde dit door aan te tonen dat een netwerk met een specifieke verbindingsdichtheid identiek gedroeg aan een netwerk met een andere verbindingsdichtheid maar een andere inhibitiekracht, omdat beide opstellingen dezelfde effectieve druk en tegendruk op de neuronen produceerden.

Eén parameter viel echter buiten deze regel: de synaptische vertraging (synaptic delay), wat de tijd is die een signaal nodig heeft om van de ene neuron naar de andere te reizen. Terwijl de andere instellingen voornamelijk de gemiddelde vuursnelheid veranderden, had de vertraging bijna geen effect op hoe snel de neuronen gemiddeld vuurden. In plaats daarvan controleerde de vertraging de timing van de activiteit van de groep. Wanneer de vertraging kort was, vuurden de neuronen in een verspreid, onregelmatig patroon. Naarmate de vertraging toenam, schakelde het netwerk plotseling over naar een staat waarin de gehele populatie in perfecte unisono vuurde, waardoor een gesynchroniseerd ritme ontstond. Deze verschuiving vond plaats zonder de gemiddelde snelheid van de vuring te veranderen, enkel de coördinatie van de groep. De studie vond dat deze overgang naar gesynchroniseerde vuring plaatsvond wanneer de vertraging ongeveer zes milliseconden bereikte, een punt waarop de stabiliteit van het netwerk wegvalt en collectieve oscillaties de overhand nemen. Deze bevinding benadrukt een cruciaal onderscheid: de gemiddelde snelheid van het netwerk wordt bepaald door de sterkte van de inputs en verbindingen, maar de timing en het ritme van het netwerk worden beheerst door hoe lang het duurt voordat signalen tussen cellen reizen.

De studie testte ook of deze bevindingen standhielden wanneer de regels van het model werden gewijzigd. In een vooraf geplande test veranderde de onderzoeker de kalibratie van het model, waarbij hij in feite de betekenis van de knoppen veranderde zonder het netwerk zelf te veranderen. In één scenario hield hij de externe drive constant terwijl hij de drempelwaarde voor vuring veranderde. Onder de standaardregels maakte het verhogen van de drempelwaarde het netwerk sneller vuren, wat contra-intuïtief leek. Maar wanneer de regels werden gewijzigd zodat de externe drive niet meebewoog met de drempelwaarde, maakte het verhogen van de drempelwaarde het netwerk juist langzamer vuren, zoals men zou verwachten. De wiskundige theorie die in de studie werd ontwikkeld, voorspelde deze omkering perfect voordat de simulaties zelfs maar waren uitgevoerd. Dit bewees dat de richting van het effect van een parameter geen intrinsieke eigenschap van die parameter is, maar volledig afhangt van hoe het systeem is ingesteld. Dezelfde knop kan de activiteit verhogen of verlagen, afhankelijk van de context, wat het feit verder bevestigt dat de ware controles de effectieve variabelen zijn, en niet de nominale instellingen.

De onderzoekers keken ook naar de structuur van de netwerkverbindingen. Wanneer zij het aantal verbindingen verhoogden, werd de grafiek van het netwerk dichter en complexer. Men zou kunnen aannemen dat deze verandering in de vorm van het netwerk de oorzaak was van de verandering in activiteit. De studie toonde echter aan dat de verandering in activiteit volledig werd verklaard door de toename van de totale sterkte van de verbindingen. Wanneer de onderzoeker de sterkte van de verbindingen veranderde zonder het aantal verbindingen te veranderen, gedroeg het netwerk zich exact hetzelfde als wanneer hij de sterkte van de verbindingen veranderde zonder het aantal verbindingen te veranderen. Dit suggereert dat in deze typen willekeurige netwerken de specifieke vorm van de verbindingen er minder toe doet dan de totale hoeveelheid signaal die erdoorheen stroomt. De grafiekstructuur was een bijproduct van de verbindingssterkte, en niet de primaire drijfveer van het gedrag.

Dit werk biedt een nieuwe manier om te begrijpen hoe hersenmodellen werken. Het suggereert dat wanneer wetenschappers een verandering in de activiteit van een netwerk zien na het aanpassen van een parameter, zij niet onmiddellijk moeten aannemen dat die parameter de directe oorzaak is. In plaats daarvan moeten zij controleren of die verandering eigenlijk slechts een andere manier is om de effectieve drive, de koppeling of de ruis aan te passen. De studie laat zien dat voor de meeste instellingen het gedrag van het netwerk wordt bepaald door deze enkele effectieve variabelen, en dat de schijnbare complexiteit van de parameters een illusie is, gecreëerd door de manier waarop het model wordt gekalibreerd. De enige keer dat de eenvoudige regels breken, is wanneer het netwerk instabiel wordt en begint te vuren in gesynchroniseerde bursts, een fenomeen dat wordt gedreven door de vertraging van de signalen. Door het steady-state gedrag te scheiden van de collectieve timing, biedt de studie een duidelijker en nauwkeuriger beeld van hoe biologische netwerken zouden kunnen opereren. Het herinnert ons eraan dat in complexe systemen hetzelfde resultaat kan voortkomen uit vele verschillende startpunten, en dat de ware controles zich vaak verborgen houden onder de oppervlakte van de instellingen die we kunnen zien.