Semi-supervised Method for Risk Prediction with Doubly Censored EHR Data

Resumo Técnico: Método Semi-supervisionado para Predição de Risco com Dados de Prontuário Eletrônico de Saúde Duplamente Censurados

Enunciação do Problema
O artigo aborda o desafio de estimar efeitos de risco (coeficientes de regressão) em dados de Prontuário Eletrônico de Saúde (EHR) onde os tempos de evento estão sujeitos a dupla censura (tanto à esquerda quanto à direita). Em muitos contextos clínicos, o tempo real de início de uma doença pode anteceder a primeira visita registrada (censura à esquerda) ou permanecer não observado ao final do acompanhamento (censura à direita). Além disso, obter tempos de evento "padrão-ouro" frequentemente requer revisões manuais de prontuários intensivas em mão de obra, resultando em um cenário onde apenas um pequeno subconjunto de pacientes (o conjunto rotulado) possui dados de desfecho precisos, enquanto a vasta maioria (o conjunto não rotulado) não possui.

Embora desfechos substitutos (por exemplo, tempo até o primeiro código de diagnóstico) estejam disponíveis para toda a coorte, eles são propensos a erros de classificação. Confiar exclusivamente no pequeno conjunto rotulado gera alta variabilidade, enquanto o uso direto de substitutos propensos a erros introduz viés. Métodos existentes de aprendizado semi-supervisionado (SSL) são eficazes para desfechos binários ou censurados à direita, mas não acomodam as complexidades da dupla censura.

Metodologia
Os autores propõem uma nova estrutura de aprendizado semi-supervisionado (SSL) para predição de risco sob dupla censura, utilizando um modelo de transformação linear semiparamétrico:
$$h(T) = -\beta'Z + \varepsilon$$
onde $T$ é o tempo de evento, $Z$ é um vetor de covariáveis, $h$ é uma função crescente desconhecida e $\varepsilon$ segue uma distribuição conhecida.

O procedimento de estimação envolve duas etapas principais:

1. Estimação Supervisionada: Um estimador supervisionado ($\hat{\beta}_{SL}$) é derivado utilizando apenas os dados rotulados ($D_l$) por meio de uma abordagem de máxima verossimilhança não paramétrica que emprega um algoritmo de Esperança-Maximização (EM) com variáveis de Poisson independentes específicas por sujeito.
2. Aumentação: O estimador supervisionado é aumentado utilizando informações do grande conjunto não rotulado ($D_u$) contendo desfechos substitutos ($T^*$). Os autores assumem um modelo de trabalho para o substituto $T^*$ com parâmetros $\theta = (\gamma, \alpha)$. Dois modelos de trabalho específicos são propostos:
   • Modelo 1 (Mesma Estrutura): Assume que $T^*$ segue o mesmo modelo de transformação linear semiparamétrico que $T$ (Eq. 4).
   • Modelo 2 (Estrutura Flexível): Assume um modelo de transformação mais flexível onde a distribuição de erro é desconhecida e potencialmente correlacionada com o erro verdadeiro (Eq. 5). Este modelo utiliza uma função de perda convexa combinando um modelo logístico para a probabilidade de censura à esquerda e um modelo de Cox para a porção censurada à direita.

O estimador semi-supervisionado final ($\hat{\beta}_{SSL}$) é construído ajustando $\hat{\beta}_{SL}$ com um termo proporcional à diferença entre o estimador do parâmetro substituto $\gamma$ derivado dos dados combinados ($\bar{\gamma}$) e os dados rotulados ($\hat{\gamma}$). Um estimador combinado ($\hat{\beta}_{SSL3}$) também é proposto empilhando os termos de aumentação de ambos os modelos de trabalho para maximizar a eficiência.

Principais Contribuições

• Novidade Metodológica: O artigo preenche uma lacuna na literatura ao desenvolver métodos de SSL especificamente para dados duplamente censurados, um cenário anteriormente não abordado por estruturas de SSL existentes.
• Validade Teórica: Os autores estabelecem as propriedades assintóticas dos estimadores propostos, provando consistência e normalidade assintótica. Eles demonstram que os estimadores SSL são mais eficientes que o estimador supervisionado ($\hat{\beta}_{SL}$) independentemente de os modelos de trabalho para o substituto estarem corretamente especificados.
• Ganho de Eficiência: O estimador combinado mostrou-se pelo menos tão eficiente quanto os estimadores baseados em modelos de trabalho únicos.
• Robustez: A estrutura foi projetada para lidar com altas taxas de ausência de rótulos verdadeiros (onde a taxa de ausência se aproxima de 1), tornando os métodos padrão de dados ausentes inaplicáveis.

Resultados

• Estudos de Simulação: Simulações extensas com tamanhos de amostra variados e distribuições de erro (incluindo casos onde o modelo de trabalho está mal especificado) mostram que os estimadores SSL propostos reduzem significativamente o erro padrão em comparação com métodos supervisionados. A eficiência relativa (ER) dos estimadores SSL variou de aproximadamente 1,35 a 1,52 em comparação com o estimador supervisionado. O estimador combinado ($\hat{\beta}_{SSL3}$) consistentemente alcançou a maior eficiência.
• Aplicação em Dados Reais: O método foi aplicado a dados de EHR de um sistema de saúde dos EUA para estudar fatores de risco para Diabetes Tipo 2 (T2D). O conjunto de dados incluiu 115.236 pacientes, com apenas 1.613 possuindo tempos de início revisados manualmente (rotulados). Os estimadores SSL produziram erros padrão substancialmente menores que o estimador supervisionado, com eficiências relativas atingindo até 1,81. Os resultados confirmaram que uma idade de inscrição mais elevada está associada a um início posterior de T2D, enquanto o gênero masculino e raça não branca estão associados a maior risco.

Significado e Afirmações
Os autores afirmam que seu método fornece uma maneira fundamentada de integrar rótulos padrão-ouro limitados com dados substitutos em larga escala sob dupla censura. O significado primário reside na melhoria substancial na eficiência de estimação, que reduz a dependência de revisões manuais de prontuários custosas e intensivas em mão de obra. Ao aproveitar os abundantes dados de EHR não rotulados, o método torna o estudo de fatores de risco de doenças em cenários do mundo real mais viável e estatisticamente robusto. O artigo nota modestamente que, embora o ganho de eficiência dependa da força da associação entre o substituto e o desfecho verdadeiro, a estrutura proposta permanece consistente mesmo sob má especificação do modelo. Sugere-se trabalho futuro para estender a estrutura a fim de acomodar censura dependente de covariáveis e mecanismos de ausência ao acaso (MAR).