Semi-supervised Method for Risk Prediction with Doubly Censored EHR Data

Resumen Técnico: Método Semi-supervisado para la Predicción de Riesgo con Datos de Historias Clínicas Electrónicas Doble Censurados

Enunciado del Problema
El artículo aborda el desafío de estimar los efectos del riesgo (coeficientes de regresión) en datos de Historias Clínicas Electrónicas (HCE) donde los tiempos de evento están sujetos a doble censura (tanto izquierda como derecha). En muchos entornos clínicos, el verdadero momento de inicio de una enfermedad puede preceder a la primera visita registrada (censura izquierda) o permanecer no observado al final del seguimiento (censura derecha). Además, obtener tiempos de evento "estándar de oro" a menudo requiere revisiones manuales de historias clínicas intensivas en mano de obra, lo que resulta en un escenario donde solo un pequeño subconjunto de pacientes (el conjunto etiquetado) tiene datos de resultados precisos, mientras que la gran mayoría (el conjunto no etiquetado) no los tiene.

Aunque los resultados sustitutos (por ejemplo, el tiempo hasta el primer código de diagnóstico) están disponibles para toda la cohorte, son propensos a la mala clasificación. Confiar únicamente en el pequeño conjunto etiquetado produce una alta variabilidad, mientras que utilizar sustitutos propensos a errores introduce sesgo directamente. Los métodos existentes de aprendizaje semi-supervisado (SSL) son efectivos para resultados binarios o censurados a la derecha, pero no acomodan las complejidades de la doble censura.

Metodología
Los autores proponen un nuevo marco de aprendizaje semi-supervisado (SSL) para la predicción de riesgo bajo doble censura, utilizando un modelo de transformación lineal semiparamétrico:
$$h(T) = -\beta'Z + \varepsilon$$
donde $T$ es el tiempo del evento, $Z$ es un vector de covariables, $h$ es una función creciente desconocida, y $\varepsilon$ sigue una distribución conocida.

El procedimiento de estimación involucra dos pasos principales:

1. Estimación Supervisada: Se deriva un estimador supervisado ($\hat{\beta}_{SL}$) utilizando solo los datos etiquetados ($D_l$) mediante un enfoque de máxima verosimilitud no paramétrico que emplea un algoritmo de Esperanza-Maximización (EM) con variables de Poisson independientes específicas por sujeto.
2. Aumento: El estimador supervisado se aumenta utilizando información del gran conjunto no etiquetado ($D_u$) que contiene resultados sustitutos ($T^*$). Los autores asumen un modelo de trabajo para el sustituto $T^*$ con parámetros $\theta = (\gamma, \alpha)$. Se proponen dos modelos de trabajo específicos:
   • Modelo 1 (Misma Estructura): Asume que $T^*$ sigue el mismo modelo de transformación lineal semiparamétrico que $T$ (Ecuación 4).
   • Modelo 2 (Estructura Flexible): Asume un modelo de transformación más flexible donde la distribución del error es desconocida y potencialmente correlacionada con el error verdadero (Ecuación 5). Este modelo utiliza una función de pérdida convexa que combina un modelo logístico para la probabilidad de censura izquierda y un modelo de Cox para la porción censurada a la derecha.

El estimador semi-supervisado final ($\hat{\beta}_{SSL}$) se construye ajustando $\hat{\beta}_{SL}$ con un término proporcional a la diferencia entre el estimador del parámetro sustituto $\gamma$ derivado de los datos combinados ($\bar{\gamma}$) y los datos etiquetados ($\hat{\gamma}$). También se propone un estimador combinado ($\hat{\beta}_{SSL3}$) apilando los términos de aumento de ambos modelos de trabajo para maximizar la eficiencia.

Contribuciones Clave

• Novelad Metodológica: El artículo llena un vacío en la literatura al desarrollar métodos SSL específicamente para datos doble censurados, un escenario previamente no abordado por los marcos SSL existentes.
• Validez Teórica: Los autores establecen las propiedades asintóticas de los estimadores propuestos, demostrando consistencia y normalidad asintótica. Demuestran que los estimadores SSL son más eficientes que el estimador supervisado ($\hat{\beta}_{SL}$) independientemente de si los modelos de trabajo para el sustituto están correctamente especificados.
• Ganancia de Eficiencia: Se muestra que el estimador combinado es al menos tan eficiente como los estimadores basados en modelos de trabajo individuales.
• Robustez: El marco está diseñado para manejar la alta tasa de falta de etiquetas verdaderas (donde la tasa de falta se aproxima a 1), haciendo inaplicables los métodos estándar de datos faltantes.

Resultados

• Estudios de Simulación: Simulaciones extensas con tamaños de muestra variables y distribuciones de error (incluyendo casos donde el modelo de trabajo está mal especificado) muestran que los estimadores SSL propuestos reducen significativamente el error estándar en comparación con los métodos supervisados. La eficiencia relativa (ER) de los estimadores SSL osciló entre aproximadamente 1.35 y 1.52 en comparación con el estimador supervisado. El estimador combinado ($\hat{\beta}_{SSL3}$) logró consistentemente la mayor eficiencia.
• Aplicación a Datos Reales: El método se aplicó a datos de HCE de un sistema de salud de EE. UU. para estudiar factores de riesgo para la Diabetes Tipo 2 (DT2). El conjunto de datos incluyó 115,236 pacientes, de los cuales solo 1,613 tenían tiempos de inicio revisados manualmente (etiquetados). Los estimadores SSL produjeron errores estándar sustancialmente menores que el estimador supervisado, con eficiencias relativas que alcanzaron hasta 1.81. Los resultados confirmaron que una mayor edad de inscripción se asocia con un inicio posterior de DT2, mientras que el género masculino y la raza no blanca se asocian con un mayor riesgo.

Significado y Afirmaciones
Los autores afirman que su método proporciona una manera fundamentada de integrar etiquetas limitadas de estándar de oro con datos sustitutos a gran escala bajo doble censura. El significado principal radica en la mejora sustancial en la eficiencia de estimación, lo que reduce la dependencia de revisiones manuales de historias clínicas costosas e intensivas en mano de obra. Al aprovechar los abundantes datos de HCE no etiquetados, el método hace que el estudio de factores de riesgo de enfermedades en entornos del mundo real sea más viable y estadísticamente robusto. El artículo nota modestamente que, aunque la ganancia de eficiencia depende de la fuerza de la asociación entre el sustituto y el resultado verdadero, el marco propuesto permanece consistente incluso bajo mala especificación del modelo. Se sugiere trabajo futuro para extender el marco y acomodar la censura dependiente de covariables y mecanismos faltantes al azar (MAR).