Semi-supervised Method for Risk Prediction with Doubly Censored EHR Data

Technische Samenvatting: Semi-supervisie Methode voor Risicovoorhersage met Dubbel Censuur EHR-Data

Probleemstelling
Het artikel behandelt de uitdaging om risicovoorhersage-effecten (regressiecoëfficiënten) te schatten in Elektronische Gezondheidsregistratie (EHR)-data waarbij de tijdstippen van gebeurtenissen onderhevig zijn aan dubbel censuur (zowel links als rechts). In veel klinische settingen kan het ware begin tijdstip van een ziekte voorafgaan aan het eerste geregistreerde bezoek (linker censuur) of onwaargenomen blijven aan het einde van de follow-up (rechter censuur). Bovendien vereist het verkrijgen van "gouden standaard" gebeurtenistijden vaak arbeidsintensieve handmatige medische dossiers, wat resulteert in een scenario waarin slechts een klein deel van de patiënten (de gelabelde set) nauwkeurige uitkomstgegevens heeft, terwijl het overgrote deel (de ongelabelde set) dit niet heeft.

Hoewel surrogaatuitkomsten (bijvoorbeeld de tijd tot de eerste diagnostische code) beschikbaar zijn voor de hele cohort, zijn ze vatbaar voor misclassificatie. Het uitsluitend vertrouwen op de kleine gelabelde set leidt tot hoge variabiliteit, terwijl het direct gebruiken van foutgevoelige surrogaatuitkomsten bias introduceert. Bestaande semi-supervisie leer (SSL) methoden zijn effectief voor binaire of rechts-censuur uitkomsten, maar komen niet toe aan de complexiteiten van dubbel censuur.

Methodologie
De auteurs stellen een nieuw semi-supervisie leer (SSL) kader voor risicovoorhersage onder dubbel censuur voor, waarbij gebruik wordt gemaakt van een semiparametrisch lineair transformatiemodel:
$$h(T) = -\beta'Z + \varepsilon$$
waarbij $T$ de gebeurtenistijd is, $Z$ een vector van covariaten is, $h$ een onbekende stijgende functie is, en $\varepsilon$ een bekende verdeling volgt.

Het schattingsproces omvat twee hoofdstappen:

1. Supervisie Schatting: Een supervisie schatter ($\hat{\beta}_{SL}$) wordt afgeleid met uitsluitend de gelabelde data ($D_l$) via een niet-parametrische maximum likelihood benadering die een Expectation-Maximization (EM) algoritme toepast met subject-specifieke onafhankelijke Poisson variabelen.
2. Augmentatie: De supervisie schatter wordt aangevuld met informatie uit de grote ongelabelde set ($D_u$) die surrogaatuitkomsten ($T^*$) bevat. De auteurs veronderstellen een werkmodel voor de surrogaat $T^*$ met parameters $\theta = (\gamma, \alpha)$. Twee specifieke werkmodellen worden voorgesteld:
   • Model 1 (Zelfde Structuur): Veronderstelt dat $T^*$ hetzelfde semiparametrisch lineair transformatiemodel volgt als $T$ (Vergelijking 4).
   • Model 2 (Flexibele Structuur): Veronderstelt een flexibeler transformatiemodel waarbij de foutverdeling onbekend is en potentieel gecorreleerd met de ware fout (Vergelijking 5). Dit model maakt gebruik van een convexe verliesfunctie die een logistisch model voor de kans op linker censuur combineert met een Cox-model voor het rechts-censuur deel.

De uiteindelijke semi-supervisie schatter ($\hat{\beta}_{SSL}$) wordt geconstrueerd door $\hat{\beta}_{SL}$ aan te passen met een term evenredig aan het verschil tussen de schatter van de surrogaatparameter $\gamma$ afgeleid uit de gecombineerde data ($\bar{\gamma}$) en de gelabelde data ($\hat{\gamma}$). Een gecombineerde schatter ($\hat{\beta}_{SSL3}$) wordt ook voorgesteld door de augmentatietermen van beide werkmodellen te stapelen om de efficiëntie te maximaliseren.

Belangrijkste Bijdragen

• Methodologische Nieuwheid: Het artikel vult een gat in de literatuur door SSL-methoden specifiek te ontwikkelen voor dubbel censuur data, een scenario dat eerder niet werd aangepakt door bestaande SSL-kaders.
• Theoretische Validiteit: De auteurs stellen de asymptotische eigenschappen van de voorgestelde schatters vast en bewijzen consistentie en asymptotische normaliteit. Zij tonen aan dat de SSL-schatters efficiënter zijn dan de supervisie schatter ($\hat{\beta}_{SL}$), ongeacht of de werkmodellen voor de surrogaat correct zijn gespecificeerd.
• Efficiëntiewinst: De gecombineerde schatter blijkt minstens even efficiënt te zijn als schatters gebaseerd op enkele werkmodellen.
• Robuustheid: Het kader is ontworpen om om te gaan met het hoge percentage ontbrekende ware labels (waar het percentage ontbrekende waarden naar 1 nadert), waardoor standaard methoden voor ontbrekende data niet toepasbaar zijn.

Resultaten

• Simulatiestudies: Uitgebreide simulaties met variërende steekproefgroottes en foutverdelingen (inclusief gevallen waarin het werkmodel verkeerd is gespecificeerd) tonen aan dat de voorgestelde SSL-schatters de standaardfout aanzienlijk verminderen in vergelijking met supervisie methoden. De relatieve efficiëntie (RE) van de SSL-schatters varieerde van ongeveer 1,35 tot 1,52 in vergelijking met de supervisie schatter. De gecombineerde schatter ($\hat{\beta}_{SSL3}$) behaalde consistent de hoogste efficiëntie.
• Toepassing op Real Data: De methode werd toegepast op EHR-data uit een US gezondheidszorgsysteem om risicofactoren voor Type 2 Diabetes (T2D) te bestuderen. De dataset omvatte 115.236 patiënten, waarvan slechts 1.613 handmatig gereviewde (gelabelde) begin tijdstippen hadden. De SSL-schatters leverden aanzienlijk kleinere standaardfouten op dan de supervisie schatter, met relatieve efficiënties tot 1,81. De resultaten bevestigden dat een hogere inschrijvingsleeftijd geassocieerd is met een latere T2D-ontwikkeling, terwijl mannelijk geslacht en een niet-wit ras geassocieerd zijn met een hoger risico.

Betekenis en Claims
De auteurs claimen dat hun methode een principiële manier biedt om beperkte gouden standaard labels te integreren met grootschalige surrogaatdata onder dubbel censuur. De primaire betekenis ligt in de aanzienlijke verbetering in schattings-efficiëntie, wat de afhankelijkheid van kostbare en arbeidsintensieve handmatige medische dossiers vermindert. Door te putten uit de overvloedige ongelabelde EHR-data, maakt de methode het bestuderen van ziekterisicofactoren in real-world settingen haalbaarder en statistisch robuuster. Het artikel merkt bescheiden op dat hoewel de efficiëntiewinst afhankelijk is van de sterkte van de associatie tussen de surrogaat en de ware uitkomst, het voorgestelde kader consistent blijft zelfs onder model-misspecificatie. Toekomstig werk wordt voorgesteld om het kader uit te breiden om covariaten-afhankelijk censuur en missing-at-random (MAR) mechanismen te accommoderen.