Semi-supervised Method for Risk Prediction with Doubly Censored EHR Data

技术摘要：基于双重删失电子健康记录数据的风险预测半监督方法

问题陈述
本文解决了在电子健康记录（EHR）数据中估计风险效应（回归系数）所面临的挑战，其中事件时间受到双重删失（左删失和右删失）的影响。在许多临床场景中，疾病的真实发病时间可能早于首次就诊记录（左删失），或在随访结束时仍未被观测到（右删失）。此外，获取“金标准”事件时间通常需要进行耗时的人工病历审查，导致仅有小部分患者（标记集）拥有准确的结局数据，而绝大多数患者（未标记集）则没有。

虽然整个队列均可获得代理结局（例如首次诊断代码的时间），但它们容易受到错误分类的影响。仅依赖少量标记集会导致高变异性，而直接使用易出错的代理变量则会引入偏差。现有的半监督学习（SSL）方法对二分类或右删失结局有效，但无法适应双重删失的复杂性。

方法
作者提出了一种针对双重删失下风险预测的新型半监督学习（SSL）框架，利用半参数线性变换模型：
$$h(T) = -\beta'Z + \varepsilon$$
其中 $T$ 为事件时间，$Z$ 为协变量向量，$h$ 为未知的递增函数，$\varepsilon$ 服从已知分布。

估计过程包含两个主要步骤：

1. 监督估计：仅使用标记数据（$D_l$），通过采用带有受试者特异性独立泊松变量的期望最大化（EM）算法的非参数最大似然方法，推导出监督估计量（$\hat{\beta}_{SL}$）。
2. 增强：利用包含代理结局（$T^*$）的大规模未标记集（$D_u$）中的信息对监督估计量进行增强。作者为代理变量 $T^*$ 假设了一个工作模型，参数为 $\theta = (\gamma, \alpha)$。提出了两种具体的工作模型：
   • 模型 1（相同结构）：假设 $T^*$ 遵循与 $T$ 相同的半参数线性变换模型（公式 4）。
   • 模型 2（灵活结构）：假设一个更灵活的变换模型，其中误差分布未知且可能与真实误差相关（公式 5）。该模型利用凸损失函数，结合用于左删失概率的逻辑回归模型和用于右删失部分的 Cox 模型。

最终的半监督估计量（$\hat{\beta}_{SSL}$）通过调整 $\hat{\beta}_{SL}$ 构建而成，调整项与从合并数据（$\bar{\gamma}$）和标记数据（$\hat{\gamma}$）分别推导出的代理参数 $\gamma$ 估计量之间的差值成正比。此外，还提出了一个组合估计量（$\hat{\beta}_{SSL3}$），通过堆叠两个工作模型的增强项以最大化效率。

主要贡献

• 方法学创新：本文填补了文献空白，开发了专门针对双重删失数据的 SSL 方法，这是现有 SSL 框架此前未解决的问题。
• 理论有效性：作者建立了所提估计量的渐近性质，证明了一致性和渐近正态性。他们证明，无论代理变量的工作模型是否被正确设定，SSL 估计量均比监督估计量（$\hat{\beta}_{SL}$）更有效。
• 效率提升：组合估计量被证明至少与基于单一工作模型的估计量一样有效。
• 鲁棒性：该框架旨在处理真实标签的高缺失率（缺失率接近 1），使得标准缺失数据方法不再适用。

结果

• 模拟研究：在不同样本量和误差分布（包括工作模型设定错误的情况）下进行的广泛模拟表明，与监督方法相比，所提出的 SSL 估计量显著降低了标准误。与监督估计量相比，SSL 估计量的相对效率（RE）范围约为1.35 至 1.52。组合估计量（$\hat{\beta}_{SSL3}$）始终实现了最高的效率。
• 真实数据应用：该方法应用于美国某医疗系统的 EHR 数据，以研究 2 型糖尿病（T2D）的风险因素。该数据集包含 115,236 名患者，其中仅有 1,613 名拥有经人工审查（标记）的发病时间。SSL 估计量产生的标准误远小于监督估计量，相对效率高达1.81。结果证实，较高的入学年龄与较晚的 T2D 发病相关，而男性性别和非白人种族与较高的风险相关。

意义与主张
作者声称，他们的方法提供了一种原则性的方式，在双重删失条件下将有限的金标准标签与大规模代理数据相结合。其主要意义在于估计效率的显著提升，从而减少了对昂贵且耗时的人工病历审查的依赖。通过利用丰富的未标记 EHR 数据，该方法使得在现实环境中研究疾病风险因素变得更加可行且统计稳健。论文谦逊地指出，虽然效率增益取决于代理变量与真实结局之间关联的强度，但所提出的框架即使在模型设定错误的情况下仍能保持一致性。未来的工作建议扩展该框架，以容纳依赖于协变量的删失和随机缺失（MAR）机制。