ProtoPathway: Biologically Structured Prototype-Pathway Fusion for Multimodal Cancer Survival Prediction

Resumo Técnico do ProtoPathway: Fusão de Protótipos-Vias Biologicamente Estruturada para Predição Multimodal de Sobrevivência no Câncer

Declaração do Problema
Os modelos atuais de predição de sobrevivência multimodal para câncer frequentemente integram imagens de lâminas inteiras (WSIs) e perfis transcriptômicos em massa, mas sofrem com duas limitações primárias: a falta de interpretabilidade inerente e a ausência de identidade semântica fundamentada biologicamente em seus mecanismos de fusão entre modalidades. Os métodos existentes dependem frequentemente de técnicas de explicabilidade pós-hoc (por exemplo, SHAP, LIME) que tratam os modelos como caixas-pretas, ou fundem modalidades usando representações que carecem de significado estável entre pacientes (por exemplo, atenção sobre patches individuais e inconsistentes ou codificadores de vias independentes que ignoram a topologia gene-via). Os clínicos exigem modelos onde o raciocínio seja transparente por design, com representações alinhadas a hierarquias biológicas estabelecidas para validar predições contra mecanismos de doença conhecidos.

Metodologia
O ProtoPathway é um framework interpretável por design que unifica WSIs e transcriptômica através de codificadores que produzem representações fundamentadas biologicamente em ambos os lados da fusão. A arquitetura consiste em três componentes principais:

1. Protótipos Morfológicos Aprendíveis (Codificador WSI): Em vez de agregar milhares de patches de imagem de comprimento variável via pesos de atenção, o ProtoPathway comprime a WSI em um conjunto fixo de $K$ vetores de protótipo aprendíveis. Esses protótipos são treinados de ponta a ponta com o objetivo de sobrevivência. Os patches são atribuídos aos protótipos via atribuição suave baseada em similaridade de cosseno em um espaço projetado compartilhado. Os tokens de protótipo resultantes servem como a própria representação da lâmina, capturando padrões morfológicos recorrentes relevantes para o prognóstico. Isso permite interpretabilidade espacial, pois os patches podem ser mapeados de volta para localizações de tecido específicas com base em seu protótipo atribuído.

2. Codificação Transcriptômica Consciente de Topologia (Codificador Genômico): Em vez de usar Redes de Auto-Normalização (SNNs) independentes para cada via, o ProtoPathway emprega uma Rede Neural de Grafos (GNN) bipartida sobre a hierarquia de vias do Reactome. Genes e vias formam dois tipos de nós conectados por arestas de pertencimento bidirecionais. A informação se propaga através de camadas GraphSAGE com agregação média, permitindo que genes que participam de múltiplas vias facilitem comunicação implícita entre vias. Uma camada final de atenção GATv2 calcula pesos de importância dos genes dentro das vias. Essa estrutura garante que os embeddings de via reflitam tanto os genes constituintes quanto seu contexto biológico mais amplo.

3. Fusão Assimétrica Cross-Modal Fundamentada Semanticamente: O mecanismo de fusão modela a direção causal biológica dos programas moleculares para a morfologia do tecido. Os tokens de protótipo (morfologia) consultam embeddings de via (genômica) via atenção cruzada multi-cabeça. Isso produz uma matriz de atenção compacta $K \times P$ onde os protótipos atuam como consultas e as vias como chaves/valores. Como ambos os eixos carregam identidade estável e aprendida pela tarefa, essa matriz de atenção não é meramente um cálculo interno, mas uma saída direta de interpretabilidade, vinculando padrões de tecido específicos a programas biológicos específicos.

Contribuições Principais
O artigo apresenta três contribuições específicas:

• Protótipos Aprendidos como Representação da Lâmina: O modelo utiliza $K$ vetores de protótipo aprendidos treinados de ponta a ponta como a representação primária da lâmina, em vez de pontos de referência auxiliares. Esses tokens servem com dupla função como agregadores morfológicos e como consultas na atenção cross-modal.
• Passagem de Mensagens Bidirecional na Transcriptômica: Uma GNN bipartida codifica a expressão gênica dentro da hierarquia do Reactome, permitindo compartilhamento de parâmetros e comunicação entre vias através de genes compartilhados, substituindo os codificadores independentes por via usados em trabalhos anteriores.
• Fusão Assimétrica com Interpretabilidade Nativa: O mecanismo de atenção cruzada opera sobre uma matriz protótipo $\times$ via, refletindo a direção biológica dos programas moleculares para a morfologia. Esse design produz uma cadeia de atribuição rastreável desde genes, através de vias e protótipos, até mapas de tecido espacial, sem exigir métodos pós-hoc.

Resultados Experimentais
O ProtoPathway foi avaliado em cinco coortes de câncer do TCGA (BRCA, BLCA, COADREAD, HNSC, STAD).

• Desempenho: O modelo alcançou o maior Índice de Concordância (C-index) global de 0,670, superando baselines multimodais estabelecidas como MCAT (0,662) e MMP (0,659). Ficou em primeiro lugar em quatro das cinco coortes. Notavelmente, na coorte HNSC, foi o único método multimodal a superar claramente a baseline SNN apenas de genes.
• Eficiência: A compressão baseada em protótipos reduziu significativamente os custos computacionais. O ProtoPathway exigiu 480 mil parâmetros e 3,9G FLOPs, alcançando uma aceleração de treinamento de 28–50$\times$ comparado a métodos como MCAT e SurvPath, enquanto utilizava menos VRAM (325 MB vs. 818 MB para SurvPath).
• Interpretabilidade: Análise qualitativa na coorte BLCA demonstrou que o modelo recuperou assinaturas prognósticas conhecidas. Por exemplo, identificou que a invasão muscular (um fator chave de estadiamento) e a composição estromal-imune eram críticas, deslocando a atenção de regiões tumorais morfologicamente dominantes para o microambiente após incorporar o contexto de vias. Sobreposições espaciais mapearam com sucesso vias específicas (por exemplo, metabolismo do colesterol, sinalização de citocinas) e genes (por exemplo, IL7R, FGFR2b) para compartimentos de tecido distintos.

Significado e Alegações
Os autores afirmam que o ProtoPathway fornece uma cadeia completa de interpretabilidade desde genes individuais até regiões de tecido espacial, enquanto iguala ou excede o desempenho preditivo de métodos existentes. O significado reside em sua capacidade de produzir "atribuição nativa no tempo de inferência", onde o raciocínio do modelo é transparente porque as representações em si carregam identidade fundamentada no domínio. Ao impor identidade semântica estável e aprendida pela tarefa em ambos os eixos morfológico e genômico, o framework evita a natureza de "caixa-preta" das explicações pós-hoc e a incoerência biológica de codificadores de vias independentes. O artigo afirma que essa abordagem permite aos clínicos validar o raciocínio do modelo contra a biologia estabelecida, um pré-requisito para a adoção clínica em tomada de decisão de alto risco. Os autores notam limitações, incluindo o uso de transcriptômica em massa (média de populações celulares) e o fato de que a magnitude da atenção não codifica a direção da mudança de expressão, exigindo análise de expressão diferencial separada para interpretação biológica completa.