ProtoPathway: Biologically Structured Prototype-Pathway Fusion for Multimodal Cancer Survival Prediction

Resumen Técnico de ProtoPathway: Fusión de Prototipos-Vías Biológicamente Estructurada para la Predicción Multimodal de Supervivencia en Cáncer

Enunciado del Problema
Los modelos actuales de predicción de supervivencia multimodal para el cáncer suelen integrar imágenes de diapositivas completas (WSI) y perfiles transcriptómicos de tejido completo, pero adolecen de dos limitaciones principales: una falta de interpretabilidad inherente y la ausencia de identidad semántica fundamentada biológicamente en sus mecanismos de fusión multimodal. Los métodos existentes dependen frecuentemente de técnicas de explicabilidad post-hoc (por ejemplo, SHAP, LIME) que tratan los modelos como cajas negras, o fusionan modalidades utilizando representaciones que carecen de significado estable entre pacientes (por ejemplo, atención sobre parches individuales e inconsistentes o codificadores de vías independientes que ignoran la topología gen-vía). Los clínicos requieren modelos donde el razonamiento sea transparente por diseño, con representaciones que se alineen con jerarquías biológicas establecidas para validar las predicciones contra mecanismos de enfermedad conocidos.

Metodología
ProtoPathway es un marco interpretable por diseño que unifica WSI y transcriptómica mediante codificadores que producen representaciones fundamentadas biológicamente en ambos lados de la fusión. La arquitectura consta de tres componentes principales:

1. Prototipos Morfológicos Aprendibles (Codificador WSI): En lugar de agregar miles de parches de imagen de longitud variable mediante pesos de atención, ProtoPathway comprime la WSI en un conjunto fijo de $K$ vectores prototipo aprendibles. Estos prototipos se entrenan de extremo a extremo con el objetivo de supervivencia. Los parches se asignan a prototipos mediante asignación suave basada en la similitud del coseno en un espacio proyectado compartido. Los tokens prototipo resultantes sirven como la representación misma de la diapositiva, capturando patrones morfológicos recurrentes relevantes para el pronóstico. Esto permite la interpretabilidad espacial, ya que los parches pueden mapearse de nuevo a ubicaciones de tejido específicas basadas en su prototipo asignado.

2. Codificación Transcriptómica Consciente de la Topología (Codificador Genómico): En lugar de utilizar Redes de Normalización Autónoma (SNN) independientes para cada vía, ProtoPathway emplea una Red Neuronal de Grafos (GNN) bipartita sobre la jerarquía de vías de Reactome. Los genes y las vías forman dos tipos de nodos conectados por bordes de membresía bidireccionales. La información se propaga a través de capas de GraphSAGE con agregación media, permitiendo que los genes que participan en múltiples vías faciliten la comunicación implícita entre vías. Una capa final de atención GATv2 calcula los pesos de importancia de los genes dentro de las vías. Esta estructura asegura que las incrustaciones de las vías reflejen tanto los genes constituyentes como su contexto biológico más amplio.

3. Fusión Multimodal Asimétrica Fundamentada Semánticamente: El mecanismo de fusión modela la dirección causal biológica desde los programas moleculares hacia la morfología tisular. Los tokens prototipo (morfología) consultan las incrustaciones de vías (genómica) mediante atención cruzada multi-cabeza. Esto produce una matriz de atención compacta de $K \times P$ donde los prototipos actúan como consultas y las vías como claves/valores. Dado que ambos ejes poseen una identidad estable y aprendida para la tarea, esta matriz de atención no es meramente un cálculo interno, sino un resultado directo de interpretabilidad, vinculando patrones tisulares específicos con programas biológicos específicos.

Contribuciones Clave
El artículo presenta tres contribuciones específicas:

• Prototipos Aprendidos como Representación de Diapositiva: El modelo utiliza $K$ vectores prototipo aprendibles entrenados de extremo a extremo como la representación principal de la diapositiva, en lugar de puntos de referencia auxiliares. Estos tokens sirven como doble función: agregadores morfológicos y consultas en la atención multimodal.
• Paso de Mensajes Bidireccional en Transcriptómica: Una GNN bipartita codifica la expresión génica dentro de la jerarquía de Reactome, permitiendo el intercambio de parámetros y la comunicación entre vías a través de genes compartidos, reemplazando los codificadores independientes por vía utilizados en trabajos anteriores.
• Fusión Asimétrica con Interpretabilidad Nativa: El mecanismo de atención cruzada opera sobre una matriz prototipo $\times$ vía, reflejando la dirección biológica desde los programas moleculares hacia la morfología. Este diseño produce una cadena de atribución trazable desde los genes a través de vías y prototipos hasta mapas de tejido espaciales sin requerir métodos post-hoc.

Resultados Experimentales
ProtoPathway fue evaluado en cinco cohortes de cáncer de TCGA (BRCA, BLCA, COADREAD, HNSC, STAD).

• Rendimiento: El modelo logró el Índice de Concordancia (C-index) general más alto de 0.670, superando a líneas base multimodales establecidas como MCAT (0.662) y MMP (0.659). Ocupó el primer lugar en cuatro de las cinco cohortes. Cabe destacar que, en la cohorte HNSC, fue el único método multimodal que superó claramente a la línea base SNN solo de genes.
• Eficiencia: La compresión basada en prototipos redujo significativamente los costos computacionales. ProtoPathway requirió 480K parámetros y 3.9G FLOPs, logrando una aceleración en el entrenamiento de 28–50$\times$ en comparación con métodos como MCAT y SurvPath, mientras utilizaba menos VRAM (325 MB frente a 818 MB para SurvPath).
• Interpretabilidad: El análisis cualitativo en la cohorte BLCA demostró que el modelo recuperó firmas pronósticas conocidas. Por ejemplo, identificó que la invasión muscular (un factor clave de estadificación) y la composición estromal-inmune eran críticas, desplazando la atención desde regiones tumorales morfológicamente dominantes hacia el microambiente tras incorporar el contexto de las vías. Las superposiciones espaciales mapearon con éxito vías específicas (por ejemplo, metabolismo del colesterol, señalización de citoquinas) y genes (por ejemplo, IL7R, FGFR2b) a compartimentos tisulares distintos.

Significado y Afirmaciones
Los autores afirman que ProtoPathway proporciona una cadena completa de interpretabilidad desde genes individuales hasta regiones de tejido espaciales, mientras iguala o supera el rendimiento predictivo de los métodos existentes. El significado radica en su capacidad para producir "atribución nativa en tiempo de inferencia", donde el razonamiento del modelo es transparente porque las representaciones mismas poseen identidad fundamentada en el dominio. Al imponer una identidad semántica estable y aprendida para la tarea en ambos ejes, morfológico y genómico, el marco evita la naturaleza de "caja negra" de las explicaciones post-hoc y la incoherencia biológica de los codificadores de vías independientes. El artículo afirma que este enfoque permite a los clínicos validar el razonamiento del modelo frente a la biología establecida, un prerrequisito para la adopción clínica en la toma de decisiones de alto riesgo. Los autores señalan limitaciones, incluido el uso de transcriptómica de tejido completo (promediando poblaciones celulares) y el hecho de que la magnitud de la atención no codifica la dirección del cambio de expresión, lo que requiere un análisis de expresión diferencial separado para una interpretación biológica completa.