ProtoPathway: Biologically Structured Prototype-Pathway Fusion for Multimodal Cancer Survival Prediction

Résumé technique de ProtoPathway : Fusion de prototypes et de voies biologiquement structurées pour la prédiction multimodale de la survie dans le cancer

Énoncé du problème
Les modèles actuels de prédiction de la survie multimodale pour le cancer intègrent souvent des images de lames entières (WSI) et des profils transcriptomiques en vrac, mais souffrent de deux limitations principales : un manque d'interprétabilité inhérente et l'absence d'identité sémantique ancrée biologiquement dans leurs mécanismes de fusion intermodale. Les méthodes existantes reposent fréquemment sur des techniques d'explication a posteriori (par exemple, SHAP, LIME) qui traitent les modèles comme des boîtes noires, ou elles fusionnent les modalités en utilisant des représentations qui manquent de sens stable entre les patients (par exemple, l'attention sur des patches individuels et non cohérents, ou des encodeurs de voies indépendants qui ignorent la topologie gène-voie). Les cliniciens ont besoin de modèles où le raisonnement est transparent par conception, avec des représentations alignées sur des hiérarchies biologiques établies pour valider les prédictions par rapport aux mécanismes de la maladie connus.

Méthodologie
ProtoPathway est un cadre interprétable par conception qui unifie les WSI et la transcriptomique grâce à des encodeurs produisant des représentations ancrées biologiquement des deux côtés de la fusion. L'architecture se compose de trois composants principaux :

1. Prototypes morphologiques apprenables (Encodeur WSI) : Au lieu d'agréger des milliers de patches d'images de longueur variable via des poids d'attention, ProtoPathway compresse la WSI en un ensemble fixe de $K$ vecteurs prototypes apprenables. Ces prototypes sont entraînés de bout en bout avec l'objectif de survie. Les patches sont assignés aux prototypes via une affectation douce basée sur la similarité cosinus dans un espace projeté partagé. Les jetons prototypes résultants servent de représentation de la lame elle-même, capturant des motifs morphologiques récurrents pertinents pour le pronostic. Cela permet une interprétabilité spatiale, car les patches peuvent être répertoriés vers des emplacements tissulaires spécifiques en fonction de leur prototype assigné.

2. Encodage transcriptomique conscient de la topologie (Encodeur génomique) : Plutôt que d'utiliser des réseaux de normalisation automatique (SNN) indépendants pour chaque voie, ProtoPathway emploie un réseau de neurones graphique (GNN) biparti sur la hiérarchie des voies Reactome. Les gènes et les voies forment deux types de nœuds connectés par des arêtes d'appartenance bidirectionnelles. L'information se propage à travers des couches GraphSAGE avec une agrégation par moyenne, permettant aux gènes participant à plusieurs voies de faciliter une communication inter-voies implicite. Une dernière couche d'attention GATv2 calcule les poids d'importance des gènes au sein des voies. Cette structure garantit que les embeddings de voies reflètent à la fois les gènes constitutifs et leur contexte biologique plus large.

3. Fusion intermodale asymétrique ancrée sémantiquement : Le mécanisme de fusion modélise la direction causale biologique des programmes moléculaires vers la morphologie tissulaire. Les jetons prototypes (morphologie) interrogent les embeddings de voies (génomique) via une attention croisée multi-têtes. Cela produit une matrice d'attention compacte de taille $K \times P$ où les prototypes agissent comme requêtes et les voies comme clés/valeurs. Parce que les deux axes portent une identité stable apprise par la tâche, cette matrice d'attention n'est pas simplement un calcul interne mais une sortie d'interprétabilité directe, reliant des motifs tissulaires spécifiques à des programmes biologiques spécifiques.

Contributions clés
L'article introduit trois contributions spécifiques :

• Prototypes appris comme représentation de la lame : Le modèle utilise $K$ vecteurs prototypes apprenables entraînés de bout en bout comme représentation principale de la lame, plutôt que comme points de référence auxiliaires. Ces jetons servent de rôles doubles en tant qu'agrégateurs morphologiques et en tant que requêtes dans l'attention intermodale.
• Passage de messages bidirectionnel en transcriptomique : Un GNN biparti encode l'expression des gènes dans la hiérarchie Reactome, permettant le partage de paramètres et la communication inter-voies via des gènes partagés, remplaçant les encodeurs par voie indépendants utilisés dans les travaux antérieurs.
• Fusion asymétrique avec interprétabilité native : Le mécanisme d'attention croisée opère sur une matrice prototypes $\times$ voies, reflétant la direction biologique des programmes moléculaires vers la morphologie. Cette conception produit une chaîne d'attribution traçable, des gènes en passant par les voies et les prototypes, jusqu'aux cartes tissulaires spatiales, sans nécessiter de méthodes a posteriori.

Résultats expérimentaux
ProtoPathway a été évalué sur cinq cohortes de cancers TCGA (BRCA, BLCA, COADREAD, HNSC, STAD).

• Performance : Le modèle a atteint l'indice de concordance (C-index) global le plus élevé de 0,670, surpassant des bases multimodales établies telles que MCAT (0,662) et MMP (0,659). Il s'est classé premier sur quatre des cinq cohortes. Notamment, sur la cohorte HNSC, c'était la seule méthode multimodale à dépasser clairement la base SNN uniquement gènes.
• Efficacité : La compression basée sur les prototypes a considérablement réduit les coûts de calcul. ProtoPathway nécessitait 480K paramètres et 3,9G FLOPs, réalisant une accélération de l'entraînement de 28 à 50 fois par rapport à des méthodes comme MCAT et SurvPath, tout en utilisant moins de VRAM (325 Mo contre 818 Mo pour SurvPath).
• Interprétabilité : L'analyse qualitative sur la cohorte BLCA a démontré que le modèle a récupéré des signatures pronostiques connues. Par exemple, il a identifié que l'invasion musculaire (un facteur clé de stadification) et la composition stromale-immunitaire étaient critiques, déplaçant l'attention des régions tumorales morphologiquement dominantes vers le microenvironnement après l'intégration du contexte des voies. Les superpositions spatiales ont réussi à mapper des voies spécifiques (par exemple, le métabolisme du cholestérol, la signalisation des cytokines) et des gènes (par exemple, IL7R, FGFR2b) vers des compartiments tissulaires distincts.

Signification et affirmations
Les auteurs affirment que ProtoPathway fournit une chaîne d'interprétabilité complète, des gènes individuels aux régions tissulaires spatiales, tout en égalant ou dépassant les performances prédictives des méthodes existantes. La signification réside dans sa capacité à produire une « attribution native au moment de l'inférence » où le raisonnement du modèle est transparent car les représentations elles-mêmes portent une identité ancrée dans le domaine. En imposant une identité sémantique stable et apprise par la tâche sur les deux axes morphologique et génomique, le cadre évite la nature de « boîte noire » des explications a posteriori et l'incohérence biologique des encodeurs de voies indépendants. L'article affirme que cette approche permet aux cliniciens de valider le raisonnement du modèle par rapport à la biologie établie, une condition préalable à l'adoption clinique dans la prise de décision à haut risque. Les auteurs notent des limitations, notamment l'utilisation de transcriptomique en vrac (moyenne des populations cellulaires) et le fait que l'amplitude de l'attention n'encode pas la direction du changement d'expression, nécessitant une analyse d'expression différentielle séparée pour une interprétation biologique complète.