ProtoPathway: Biologically Structured Prototype-Pathway Fusion for Multimodal Cancer Survival Prediction

ProtoPathway の技術的概要：多モーダルがん生存予測のための生物学的に構造化されたプロトタイプ・パスウェイ融合

問題定義
がんに対する現在の多モーダル生存予測モデルは、しばしば全スライド画像（WSI）とバルク転写オミクスプロファイルを統合するが、2 つの主要な限界に直面している。すなわち、本質的な解釈可能性の欠如と、クロスモーダル融合メカニズムにおける生物学的に裏付けられた意味的アイデンティティの欠如である。既存の手法は、モデルをブラックボックスとして扱うポストホックの解釈性技術（例：SHAP、LIME）に依存するか、患者間で安定した意味を持たない表現を用いてモダリティを融合している（例：個々の一貫性のないパッチに対するアテンション、または遺伝子 - パスウェイトポロジーを無視する独立したパスウェイエンコーダ）。臨床医は、推論が設計上透明であり、既知の疾患メカニズムに対する予測を検証するために確立された生物学的階層と整合する表現を持つモデルを求めている。

手法
ProtoPathway は、融合の両側で生物学的に裏付けられた表現を生成するエンコーダを通じて WSI と転写オミクスを統合する、設計上解釈可能なフレームワークである。このアーキテクチャは 3 つの中核コンポーネントから構成される。

1. 学習可能な形態プロトタイプ（WSI エンコーダ）： ProtoPathway は、アテンション重みを通じて数千の変長画像パッチを集約するのではなく、WSI を $K$ 個の学習可能なプロトタイプベクトルの固定セットに圧縮する。これらのプロトタイプは、生存目的関数とともにエンドツーエンドで訓練される。パッチは、共有射影空間におけるコサイン類似度に基づくソフト割り当てによってプロトタイプに割り当てられる。結果として得られるプロトタイプトークンはスライド表現そのものとして機能し、予後に関連する反復的な形態パターンを捉える。これにより、パッチを割り当てられたプロトタイプに基づいて特定の組織部位にマッピングできるため、空間的な解釈可能性が可能となる。

2. トポロジー認識型転写オミクスエンコーディング（ゲノムエンコーダ）： 各パスウェイに対して独立した自己正規化ネットワーク（SNN）を使用するのではなく、ProtoPathway は Reactome パスウェイ階層上で二部グラフニューラルネットワーク（GNN）を採用する。遺伝子とパスウェイは、双方向の所属エッジで接続された 2 つのノードタイプを形成する。情報は平均集約を伴う GraphSAGE 層を通じて伝播し、複数のパスウェイに参加する遺伝子が暗黙的なパスウェイ間通信を促進する。最終的な GATv2 アテンション層がパスウェイ内の遺伝子重要度重みを計算する。この構造により、パスウェイ埋め込みは構成遺伝子だけでなく、より広範な生物学的文脈も反映することが保証される。

3. 意味的に裏付けられた非対称クロスモーダル融合： 融合メカニズムは、分子プログラムから組織形態への生物学的因果方向をモデル化する。プロトタイプトークン（形態）が、マルチヘッドクロスアテンションを介してパスウェイ埋め込み（ゲノム）をクエリする。これにより、プロトタイプがクエリとして、パスウェイがキー/バリューとして機能するコンパクトな $K \times P$ アテンション行列が生成される。両軸が安定したタスク学習型のアイデンティティを担っているため、このアテンション行列は単なる内部計算ではなく、特定の組織パターンを特定の生物学的プログラムに結びつける直接的な解釈性出力となる。

主要な貢献
本論文は 3 つの具体的な貢献を導入する。

• スライド表現としての学習済みプロトタイプ： 本モデルは、補助的な参照点ではなく、主要なスライド表現としてエンドツーエンドで訓練された $K$ 個の学習可能なプロトタイプベクトルを使用する。これらのトークンは、形態の集約体として、およびクロスモーダルアテンションにおけるクエリとして、二重の役割を果たす。
• 転写オミクスにおける双方向メッセージパッシング： 二部 GNN が Reactome 階層内で遺伝子発現をエンコードし、共有遺伝子を通じたパラメータ共有とパスウェイ間通信を可能にする。これは、先行研究で使用されていたパスウェイごとの独立エンコーダに代わるものである。
• ネイティブ解釈可能性を備えた非対称融合： クロスアテンション機構は、分子プログラムから形態への生物学的方向を反映するプロトタイプ $\times$ パスウェイ行列上で動作する。この設計により、ポストホック手法を必要とせず、遺伝子からパスウェイ、プロトタイプを経て空間的組織マップに至る追跡可能な帰属連鎖が得られる。

実験結果
ProtoPathway は、5 つの TCGA がんコホート（BRCA、BLCA、COADREAD、HNSC、STAD）で評価された。

• 性能： 本モデルは 0.670 の最高全体のコンコルダンス指数（C-index）を達成し、MCAT（0.662）や MMP（0.659）などの確立された多モーダルベースラインを上回った。5 つのコホートのうち 4 つで 1 位となった。特に HNSC コホートでは、遺伝子のみを用いた SNN ベースラインを明確に上回った唯一の多モーダル手法であった。
• 効率性： プロトタイプベースの圧縮により計算コストが大幅に削減された。ProtoPathway は 48 万パラメータと 39 億 FLOPs であり、MCAT や SurvPath などの手法と比較して 28〜50 倍のトレーニング速度向上を達成し、より少ない VRAM（SurvPath の 818 MB に対し 325 MB）で動作した。
• 解釈可能性： BLCA コホートにおける定性的分析により、本モデルが既知の予後シグネチャを回復したことが示された。例えば、筋層浸潤（主要な病期因子）と間質 - 免疫構成が重要であることを特定し、パスウェイ文脈を統合した後、形態的に支配的な腫瘍領域から微小環境へとアテンションをシフトさせた。空間的重なりは、特定のパスウェイ（例：コレステロール代謝、サイトカインシグナル伝達）や遺伝子（例：IL7R、FGFR2b）を明確な組織コンパートメントに成功裡にマッピングした。

意義と主張
著者は、ProtoPathway が個々の遺伝子から空間的組織領域に至る完全な解釈性チェーンを提供し、既存の手法と同等かそれ以上の予測性能を達成すると主張している。その意義は、表現自体がドメインに根ざしたアイデンティティを担うため、モデルの推論が透明である「ネイティブ推論時帰属」を生成できる点にある。形態的およびゲノミックの両軸に安定したタスク学習型の意味的アイデンティティを強制することで、このフレームワークはポストホック説明の「ブラックボックス」性質と、独立したパスウェイエンコーダの生物学的非整合性を回避する。本論文は、このアプローチが臨床医に確立された生物学に対するモデル推論を検証することを可能にし、高リスクの意思決定における臨床導入の前提条件であると述べている。著者は、バルク転写オミクス（細胞集団の平均化）の使用や、アテンションの大きさが発現変化の方向をエンコードしないこと（完全な生物学的解釈には個別の発現差分析が必要）といった限界にも言及している。