A Bayesian Alternative to the Two One-Sided Tests (TOST) Procedure: State of the Art and a Proposal for a Generalized Bayesian Equivalence Model

Resumo Técnico: Uma Alternativa Bayesiana ao Procedimento de Dois Testes Unilaterais (TOST)

Declaração do Problema
O teste de equivalência é uma tarefa estatística crítica em bioequivalência, desenvolvimento de biossimilares e pesquisa de reprodutibilidade, visando demonstrar que um efeito reside dentro de um intervalo de negligibilidade pré-especificado $(-\delta, \delta)$. A solução frequentista padrão, o procedimento de Dois Testes Unilaterais (TOST), enfrenta três limitações primárias:

1. Falta de Interpretação Probabilística: Ele gera uma decisão binária de rejeição/não rejeição em vez de uma declaração de probabilidade direta sobre a localização do parâmetro dentro da região de equivalência.
2. Incapacidade de Incorporar Evidências Históricas: Carece de um mecanismo nativo para integrar formalmente dados históricos ou prévios (ex: de estudos de bioequivalência anteriores ou frequências de controles históricos), apesar do incentivo regulatório para fazê-lo.
3. Assimetria: Assim como o teste de hipótese de nulidade significativa padrão, a não rejeição do nulo do TOST não constitui evidência positiva de equivalência; o procedimento permanece silente nesses casos.

Embora existam alternativas Bayesianas (ex: abordagens de Região de Equivalência Prática [ROPE] e Bayes fatores de nulidade de intervalo) e métodos para empréstimo de dados históricos existam (ex: priors de potência), a literatura carece de um arcabouço unificado e praticável que trate simultaneamente de dados contínuos e de frequência (contagem) com um mecanismo de desconto explícito e ajustável. Além disso, propriedades teóricas de forma fechada para tais modelos integrados têm sido amplamente ausentes.

Metodologia: TOST Bayesiano Generalizado com Priors de Potência Descontados (GBT-PP)
O artigo propõe o GBT-PP, um modelo que unifica a atualização conjugada com priors de potência e uma regra de decisão dupla.

• Elicitação de Prior e Desconto: O modelo aceita dados históricos em duas formas:

  • Contínuos: Resumidos como média ($\bar{x}_0$), desvio padrão ($s_0$) e tamanho da amostra ($n_0$).
  • Frequência: Resumidos como sucessos ($s_0$) e falhas ($f_0$) em $n_0$ tentativas.
  • Priors de Potência Descontados: Seguindo Ibrahim e Chen (2000), as verossimilhanças históricas são elevadas a uma potência $w \in [0, 1]$. Este peso $w$ atua como um fator de desconto fixo e pré-registrado.
    • Para dados contínuos, isso resulta em um prior Normal com variância escalonada por $1/w$.
    • Para dados de frequência, isso resulta em um prior Beta onde as contagens históricas são escalonadas por $w$.
  • O modelo deliberadamente fixa $w$ em vez de estimá-lo hierarquicamente para evitar patologias técnicas associadas a priors de potência não normalizados (Neuenschwander et al., 2009).

• Atualização Posterior:

  • O caso contínuo utiliza a conjugação Normal-Normal.
  • O caso de frequência utiliza a conjugação Beta-Binomial.
  • A distribuição posterior combina o prior descontado pela potência com a verossimilhança do estudo atual.

• Regra de Decisão Dupla: A equivalência é declarada apenas se ambas as seguintes condições forem atendidas:

  1. Probabilidade Posterior ($P_{eq}$): A massa de probabilidade posterior dentro da região de equivalência $E = (-\delta, \delta)$ excede um limiar $\gamma$ (ex: 0,95).
  2. Bayes Fator de Nulidade de Intervalo ($BF_{01}$): O Bayes fator comparando a nulidade de intervalo $H_0: \theta \in E$ contra $H_1: \theta \notin E$ excede um limiar $BF^*$ (ex: 3).
  • Recurso de Design Crucial: O $BF_{01}$ é computado usando uma abordagem híbrida. A $P_{eq}$ posterior é derivada do prior descontado pela potência (dependente de $w$), enquanto a probabilidade a priori $\pi_{eq}$ no denominador do Bayes fator é computada sob um prior de referência separado e pré-registrado (independente de $w$). Esse desacoplamento evita que o paradoxo de Jeffreys–Lindley impulsione trivialmente o Bayes fator ao infinito conforme o prior se torna difuso.

• Aproximação para Dados de Frequência: Para o caso de duas proporções, onde a probabilidade de equivalência posterior carece de uma forma fechada, o artigo propõe uma expansão de Edgeworth determinística (Proposição 6) para aproximar $P_{eq}$, oferecendo uma alternativa de correção de assimetria (skewness) em relação à simulação de Monte Carlo.

Contribuições Teóricas Principais
O artigo estabelece cinco resultados teóricos originais para o GBT-PP, provados integralmente no Apêndice C:

1. Monotonicidade da Média Posterior (Proposição 1): A média posterior $\theta_n(w)$ é monotônica em relação ao peso de desconto $w$. A direção do deslocamento depende estritamente da discrepância entre a média histórica e a estimativa atual, governada pela razão de suas precisões.
2. Consistência Assintótica (Teorema 2 & Corolário 3): Independentemente do peso fixo $w$, conforme o tamanho da amostra atual $n \to \infty$, a regra de decisão GBT-PP converge em probabilidade para a decisão clássica do TOST. Isso demonstra formalmente que o empréstimo histórico é assintoticamente "inofensivo" e que os dados atuais eventualmente dominam a inferência.
3. Paradoxo do Tipo Jeffreys–Lindley (Teorema 4): O artigo caracteriza um paradoxo onde, se o prior de referência usado para o componente do Bayes fator tornar-se cada vez mais difuso, o Bayes fator diverge para $+\infty$ independentemente dos dados. Este resultado exige a recomendação de design de que a variância do prior de referência deve ser fixa e pré-registrada, não podendo tornar-se arbitrariamente grande.
4. Fórmula de Tamanho de Amostra de Forma Fechada (Corolário 5): Uma fórmula é derivada para calcular o tamanho de amostra atual necessário para atingir uma probabilidade de equivalência posterior alvo. Ela quantifica explicitamente o número de observações "salvas" pelo empréstimo de informações históricas ($\Delta n^*$), expressas em unidades da variância do estudo atual.
5. Aproximação de Edgeworth (Proposição 6): Uma expansão de Edgeworth de primeira ordem é fornecida para a probabilidade de equivalência posterior no caso de duas proporções, oferecendo uma alternativa determinística e auditável aos métodos de Monte Carlo com correção explícita de assimetria.

Resultos e Ilustrações
A metodologia é ilustrada através de dois exemplos práticos:

• Bioequivalência Contínua: Demonstra que o aumento de $w$ puxa a média posterior em direção à média histórica e aumenta tanto $P_{eq}$ quanto $BF_{01}$ monotonicamente quando os dados históricos apoiam a equivalência.
• Taxas de Cura Baseadas em Frequência: Demonstra que, se os dados históricos forem menos favoráveis (mais distantes do comparador) do que os dados atuais, aumentar $w$ pode, na verdade, diminuir a probabilidade de equivalência. Isso destaca que o empréstimo não é inerentemente benéfico; ele depende do alinhamento entre as estimativas históricas e atuais. A aproximação de Edgeworth mostra acompanhar de perto as estimativas de Monte Carlo em todo o intervalo de $w$.

Significância e Alegações
O artigo afirma preencher uma lacuna metodológica específica ao fornecer um arcabouço unificado que trata dados históricos contínuos e de frequência de forma simétrica dentro de uma única regra de decisão. Sua significância reside em:

• Implementabilidade Prática: Oferecer uma abordagem reproduzível, de forma fechada (ou aproximação determinística), que evita a dependência de modelagem hierárquica complexa ou simulação pura para análise de sensibilidade.
• Rigor Teórico: Fornecer as primeiras caracterizações de forma fechada de monotonicidade, consistência assintótica, comportamento de paradoxo e economia de tamanho de amostra especificamente para o cenário de nulidade de intervalo com potência descontada.
• Relevância Regulatória: Abordar a necessidade de ferramentas que possam combinar formalmente diversos tipos de evidência histórica (analítica/farmacocinética vs. taxas de eventos clínicos) em linha com as orientações regulatórias em evolução (ex: rascunho de orientação da FDA 2026) em direção a frameworks de justificativa primeiro e integração de evidências.

O autor posiciona o GBT-PP não como um substituto para todos os métodos de empréstimo hierárquico (como priors comensuráveis), mas como uma base mínima, transparente e teoricamente fundamentada que gerencia explicitamente o equilíbrio entre a influência histórica e os dados atuais através de um peso $w$ fixo e auditável.