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A Bayesian Alternative to the Two One-Sided Tests (TOST) Procedure: State of the Art and a Proposal for a Generalized Bayesian Equivalence Model

Este artículo propone el TOST Bayesiano Generalizado con Priores con Descuento de Potencia (GBT-PP, por sus siglas en inglés), un marco unificado que supera las limitaciones del procedimiento TOST clásico al incorporar y descontar de manera ajustable formalmente los datos históricos tanto de fuentes continuas como de conteo, estableciendo cinco resultados teóricos originales y proporcionando implementaciones reproducibles en R para las pruebas de equivalencia.

Autores originales: Antonio Monleon-Getino

Publicado 2026-10-13

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CC BY 4.0

Autores originales: Antonio Monleon-Getino

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En el mundo de la investigación médica, los científicos a menudo se enfrentan a una pregunta que es la opuesta a la habitual. En lugar de preguntar si un nuevo tratamiento es diferente de uno antiguo, preguntan si es prácticamente el mismo. Este es el núcleo de las pruebas de equivalencia, una herramienta estadística vital para demostrar que un medicamento genérico funciona tan bien como una versión de marca, o que un nuevo biosimilar es seguro de usar. Durante décadas, la forma estándar de responder a esta pregunta ha sido un método llamado las Dos Pruebas Unilaterales, o TOST. Este enfoque actúa como un estricto guardián: comprueba si la diferencia entre dos tratamientos es lo suficientemente pequeña como para caer dentro de una "zona de similitud práctica" previamente acordada. Si los datos encajan enteramente dentro de esta zona, los tratamientos se declaran equivalentes. Aunque este método es sencillo y ampliamente utilizado, tiene un punto ciego significativo. No puede mirar fácilmente hacia atrás a estudios pasados para aprender de ellos, ni puede dar una probabilidad directa de que los tratamientos sean realmente iguales. Simplemente dice "sí" o "no" basándose únicamente en los datos actuales, ignorando una riqueza de evidencia histórica que los reguladores e investigadores desean utilizar cada vez más.

Un investigador de la Universidad de Barcelona, Antonio Monleón-Getino, ha propuesto una nueva forma de abordar este problema. Desarrolló un marco llamado TOST Bayesiano Generalizado con Priores con Descuento de Potencia. Piense en esto como una versión más inteligente y flexible del viejo guardián que puede escuchar a la historia sin dejarse dominar por ella. El nuevo método permite a los científicos incorporar datos de estudios previos, ya sea que estos datos provengan de mediciones continuas como lecturas de presión arterial o de recuentos de éxitos como pacientes curados. La innovación clave es un mecanismo de "descuento". Esto actúa como un control de volumen para el pasado. Si los datos antiguos son muy fiables, el control se sube y el nuevo análisis se apoya fuertemente en ellos. Si los datos antiguos son inestables o provienen de un contexto diferente, el control se baja, dejando que el nuevo estudio hable por sí mismo. Este enfoque unifica dos tipos diferentes de datos en una única regla de decisión, resolviendo un vacío de larga data donde los investigadores tenían que utilizar herramientas separadas e incompatibles para diferentes tipos de información.

El artículo no solo propone esta idea; demuestra cómo se comporta bajo diversas condiciones. El autor muestra que, a medida que se recolectan más datos nuevos, la influencia de los datos antiguos se desvanece naturalmente, asegurando que la decisión final esté siempre impulsada por la evidencia más actual. Este es un factor de seguridad crucial, que aborda un temor común de que apoyarse en la historia pueda sesgar los resultados. La investigación también establece una fórmula precisa de cuánto más pequeño puede ser un nuevo estudio si toma prestada la fuerza de trabajos pasados, cuantificando exactamente cuántos participantes se pueden ahorrar. Además, el artículo identifica una trampa sutil en cómo se realizan estos cálculos: si los supuestos matemáticos sobre el pasado son demasiado vagos, el método puede afirmar falsamente una fuerte evidencia de equivalencia incluso cuando los datos no dicen nada. El autor proporciona una regla clara para evitar esto, insistiendo en que los supuestos sobre el pasado deben ser fijos y específicos antes de que comience el estudio.

Para probar el método, el autor realizó dos ejemplos detallados. En un escenario que involucraba mediciones continuas, el nuevo método mostró que, a medida que se daba más peso a los datos históricos, la confianza en la equivalencia crecía de manera constante y predecible. En un segundo escenario que involucraba tasas de curación, el método demostró un control de realidad vital: si la tasa de curación histórica era en realidad peor que la actual, tomar prestada esa historia hacía que el nuevo tratamiento pareciera peor, no mejor. Esto demuestra que el sistema es honesto; no favorece ciegamente al pasado, sino que lo integra con precisión, ya sea que esa integración ayude o perjudique el caso de la equivalencia. El artículo también introduce un nuevo atajo matemático que permite realizar estos cálculos complejos sin necesidad de simulaciones computacionales masivas, haciendo que el método sea más rápido y fácil de auditar.

En última instancia, este trabajo ofrece un camino riguroso y unificado para los investigadores que necesitan demostrar la similitud. Une la brecha entre las reglas antiguas y rígidas de las pruebas estadísticas y el deseo moderno de utilizar toda la evidencia disponible. Al proporcionar una forma de incluir formalmente el conocimiento pasado manteniendo la decisión final firmemente arraigada en los datos actuales, el nuevo marco ofrece a los reguladores y científicos una imagen más clara y honesta de si dos tratamientos son verdaderamente equivalentes. El artículo concluye que este enfoque está listo para su uso práctico, ofreciendo una herramienta reproducible que puede aplicarse inmediatamente a ensayos de bioequivalencia y otras áreas de investigación críticas donde demostrar la ausencia de una diferencia es tan importante como demostrar su presencia.

Resumen Técnico: Una Alternativa Bayesiana al Procedimiento de las Dos Pruebas Unilaterales (TOST)

Planteamiento del Problema
Las pruebas de equivalencia son una tarea estadística crítica en la bioequivalencia, el desarrollo de biosimilares y la investigación de la reproducibilidad, cuyo objetivo es demostrar que un efecto se encuentra dentro de un intervalo de negligibilidad preespecificado $(-\delta, \delta)$ . La solución frecuentista estándar, el procedimiento de las Dos Pruebas Unilaterales (TOST), enfrenta tres limitaciones principales:

Falta de Interpretación Probabilística: Produce una decisión binaria de rechazo/no rechazo en lugar de una declaración de probabilidad directa sobre la ubicación del parámetro dentro de la región de equivalencia.
Incapacidad de Incorporar Evidencia Histórica: Carece de un mecanismo nativo para integrar formalmente datos previos o históricos (por ejemplo, de estudios de bioequivalencia previos o frecuencias de controles históricos), a pesar del estímulo regulatorio para hacerlo.
Asimetría: Al igual que el test de hipótesis nula de significancia estándar, no rechazar la nulidad de TOST no constituye evidencia positiva de equivalencia; el procedimiento permanece silente en tales casos.

Si bien existen alternativas Bayesianas (por ejemplo, enfoques de Región de Equivalencia Práctica [ROPE] y factores de Bayes de nulidad de intervalo) y métodos para la toma de prestados de información histórica existen (por ejemplo, priors de potencia), la literatura carece de un marco unificado y prácticamente implementable que maneje simultáneamente datos continuos y basados en frecuencias (conteos) con un mecanismo de descuento explícito y ajustable. Además, las propiedades teóricas de forma cerrada para tales modelos integrados han estado mayoritariamente ausentes.

Metodología: TOST Bayesiano Generalizado con Priors de Potencia Descontada (GBT-PP)
El artículo propone el GBT-PP, un modelo que unifica la actualización conjugada con los power priors y una regla de decisión dual.

Elicitación del Prior y Descuento: El modelo acepta datos históricos en dos formas:
- Continuos: Resumidos como media ( $\bar{x}_0$ ), desviación estándar ( $s_0$ ) y tamaño de muestra ( $n_0$ ).
- De Frecuencia: Resumidos como éxitos ( $s_0$ ) y fracasos ( $f_0$ ) en $n_0$ ensayos.
- Priors de Potencia Descontada: Siguiendo a Ibrahim y Chen (2000), las verosimilitudes históricas se elevan a una potencia $w \in [0, 1]$ $w \in [0, 1]$ . Este peso $w$ $w$ actúa como un factor de descuento fijo y pre-registrado.
  - Para datos continuos, esto resulta en un prior Normal con la varianza escalada por $1/w$ .
  - Para datos de frecuencia, esto resulta en un prior Beta donde los conteos históricos se escalan por $w$ .
- El modelo descuenta deliberadamente fijar $w$ en lugar de estimarlo jerárquicamente para evitar patologías técnicas asociadas con los power priors no normalizados (Neuenschwander et al., 2009).
Actualización Posterior:
- El caso continuo utiliza la conjugación Normal-Normal.
- El caso de frecuencia utiliza la conjugación Beta-Binomial.
- La distribución posterior combina el prior descontado por potencia con la verosimilitud del estudio actual.
Regla de Decisión Dual: La equivalencia se declara solo si se cumplen ambas de las siguientes condiciones:
1. Probabilidad Posterior ( $P_{eq}$ ): La masa de probabilidad del posterior dentro de la región de equivalencia $E = (-\delta, \delta)$ excede un umbral $\gamma$ (por ejemplo, 0.95).
2. Factor de Bayes de Nulidad de Intervalo ( $BF_{01}$ ): El factor de Bayes que compara la nulidad de intervalo $H_0: \theta \in E$ contra $H_1: \theta \notin E$ excede un umbral $BF^*$ (por ejemplo, 3).
- Característica de Diseño Crucial: El $BF_{01}$ se calcula utilizando un enfoque híbrido. La $P_{eq}$ posterior se deriva del prior descontado por potencia (dependiente de $w$ ), mientras que la probabilidad previa $\pi_{eq}$ en el denominador del factor de Bayes se calcula bajo un prior de referencia separado y pre-registrado (independiente de $w$ ). Este desacoplamiento evita que la paradoja de Jeffreys–Lindley impulse trivialmente el factor de Bayes hacia el infinito a medida que el prior se vuelve difuso.
Aproximación para Datos de Frecuencia: Para el caso de dos proporciones, donde la probabilidad de equivalencia del posterior carece de una forma cerrada, el artículo propone una expansión de Edgeworth determinista (Proposición 6) para aproximar $P_{eq}$ , ofreciendo una alternativa con corrección de asimetría frente a la simulación de Monte Carlo.

Contribuciones Teóricas Clave
El artículo establece cinco resultados teóricos originales para el GBT-PP, probados íntegrammente en el Apéndice C:

Monotonicidad de la Media Posterior (Proposición 1): La media posterior $\theta_n(w)$ es monotónica en el peso de descuento $w$ . La dirección del cambio depende estrictamente de la discrepancia entre la media histórica y la estimación actual, gobernada por la relación de sus precisiones.
Consistencia Asintótica (Teorema 2 y Corolario 3): Independientemente del peso fijo $w$ , a medida que el tamaño de muestra actual $n \to \infty$ , la regla de decisión GBT-PP converge en probabilidad a la decisión clásica de TOST. Esto demuestra formalmente que el préstamo de información histórica es asintóticamente "inofensivo" y que los datos actuales eventualmente dominan la inferencia.
Paradoja de Tipo Jeffreys–Lindley (Teorema 4): El artículo caracteriza una paradoja donde, si el prior de referencia utilizado para el componente del factor de Bayes se vuelve cada vez más difuso, el factor de Bayes diverge a $+\infty$ independientemente de los datos. Este resultado requiere la recomendación de diseño de que la varianza del prior de referencia debe ser fija y pre-registrada, no permitida que sea arbitrariamente grande.
Fórmula de Tamaño de Muestra de Forma Cerrada (Corolario 5): Se deriva una fórmula para calcular el tamaño de muestra actual requerido para alcanzar una probabilidad de equivalencia posterior objetivo. Esta cuantifica explícitamente el número de observaciones "ahorradas" al tomar prestada la información histórica ( $\Delta n^*$ ), expresado en unidades de la varianza del estudio actual.
Aproximación de Edgeworth (Proposición 6): Se proporciona una expansión de Edgeworth de primer orden para la probabilidad de equivalencia del posterior en el caso de dos proporciones, ofreciendo una alternativa determinista y auditable a los métodos de Monte Carlo con corrección de asimetría explícita.

Resultados e Ilustraciones
La metodología se ilustra mediante dos ejemplos trabajados:

Bioequivalencia Continua: Demuestra que aumentar $w$ atrae la media posterior hacia la media histórica e incrementa tanto $P_{eq}$ como $BF_{01}$ de forma monótona cuando los datos históricos apoyan la equivalencia.
Tasas de Curación Basadas en Frecuencia: Demuestra que si los datos históricos son menos favorables (más alejados del comparador) que los datos actuales, aumentar $w$ puede de hecho disminuir la probabilidad de equivalencia. Esto resalta que el préstamo de información no es inherentemente beneficioso; depende de la alineación de las estimaciones históricas y actuales. La aproximación de Edgeworth muestra seguir de cerca a las estimaciones de Monte Carlo a través del rango de $w$ .

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma llenar un vacío metodológico específico al proporcionar un marco unificado que trata los datos históricos continuos y de frecuencia de manera simétrica dentro de una única regla de decisión. Su significancia radica en:

Implementabilidad Práctica: Ofrecer un enfoque reproducible, de forma cerrada (o aproximación determinista) que evita la dependencia de modelos jerárquicos complejos o de la simulación pura para el análisis de sensibilidad.
Rigor Teórico: Proporcionar las primeras caracterizaciones de forma cerrada de la monotonicidad, consistencia asintótica, comportamiento de la paradoja y ahorros de tamaño de muestra específicamente para el entorno de nulidad de intervalo con potencia descontada.
Relevancia Regulatoria: Abordar la necesidad de herramientas que puedan combinar formalmente diversos tipos de evidencia histórica (analítica/farmacocinética vs. tasas de eventos clínicos) en línea con la evolución de la guía regulatoria (por ejemplo, la guía preliminar de la FDA 2026) hacia marcos de justificación primero e integración de evidencia.

El autor posiciona al GBT-PP no como un reemplazo para todos los métodos de préstamo jerárquico (como los priors comisurables), sino como un punto de partida mínimo, transparente y teóricamente fundamentado que gestiona explícitamente el compromiso entre la influencia histórica y los datos actuales a través de un peso $w$ fijo y auditable.

Resumen Técnico: Una Alternativa Bayesiana al Procedimiento de las Dos Pruebas Unilaterales (TOST)

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