A Bayesian Alternative to the Two One-Sided Tests (TOST) Procedure: State of the Art and a Proposal for a Generalized Bayesian Equivalence Model

技术摘要：一种基于贝叶斯替代方案的双单侧检验（TOST）程序

问题陈述
等效性检验是生物等效性、生物类似药开发及复现性研究中的一项关键统计任务，旨在证明效应位于预设的微小区间 $(-\delta, \delta)$ 内。标准的频率学派解决方案——双单侧检验（TOST）程序，面临三个主要局限性：

1. 缺乏概率解释： 它仅产生二元的拒绝/不拒绝决策，而非关于参数位于等效区域内位置的直接概率陈述。
2. 无法纳入历史证据： 它缺乏一种正式整合先验或历史数据（例如，来自以往生物等效性研究或历史对照频率）的内在机制，尽管监管机构对此表示鼓励。
3. 不对称性： 与标准的零假设显著性检验类似，未能拒绝 TOST 零假设并不构成等效性的积极证据；在该程序中，此类情况仍处于沉默状态。

虽然存在贝叶斯替代方案（如 ROPE 方法和区间零假设贝叶斯因子）以及历史借用方法（如幂先验），但目前文献中仍缺乏一个统一且具有实际可操作性的框架，能够同时处理连续型和基于频率（计数）的历史数据，并具备显式的、可调优的折扣机制。此外，针对此类集成模型的闭式理论性质也长期处于缺失状态。

方法论：带幂折扣先验的广义贝中贝叶斯 TOST (GBT-PP)
本文提出了 GBT-PP 模型，该模型将共轭更新与幂先验以及双重决策规则统一在一起。

• 先验提取与折扣： 该模型接受两种形式的历史数据：

  • 连续型： 以均值 ($\bar{x}_0$)、标准差 ($s_0$) 和样本量 ($n_0$) 进行汇总。
  • 频率型： 以 $n_0$ 次试验中的成功次数 ($s_0$) 和失败次数 ($f_0$) 进行汇总。
  • 幂折扣先验： 遵循 Ibrahim 和 Chen (2000) 的方法，历史似然函数被提升至 $w$ 次方。该权重 $w$ 作为一个预先注册的固定折扣因子。
    • 对于连续型数据，这导致正态先验的方差按 $1/w$ 进行缩放。
    • 对于频率型数据，这导致 Beta 先验中的历史计数按 $w$ 进行缩放。
  • 模型刻意固定 $w$，而不是通过层次化方法进行估计，以避免与未归一化幂先验相关的技术性病理问题 (Neuenschwander et al., 2009)。

• 后验更新：

  • 连续型情形利用正态-正态共轭关系。
  • 频率型情形利用 Beta-Binomial 共轭关系。
  • 后验分布结合了幂折扣先验与当前研究的似然函数。

• 双重决策规则： 只有当同时满足以下两个条件时，才宣布等效：

  1. 后验概率 ($P_{eq}$)： 等效区域 $E = (-\delta, \delta)$ 内的后验概率质量超过阈值 $\gamma$（例如 0.95）。
  2. 区间零假设贝叶斯因子 ($BF_{01}$)： 比较区间零假设 $H_0: \theta \in E$ 与 $H_1: \theta \notin E$ 的贝叶斯因子超过阈值 $BF^*$（例如 3）。
  • 关键设计特征： $BF_{01}$ 使用混合方法计算。后验 $P_{eq}$ 源自幂折扣先验（依赖于 $w$），而用于贝叶斯因子分母中的先验概率 $\pi_{eq}$ 则是在一个独立的、固定的、预先注册的参考先验下计算的（独立于 $w$）。这种解耦防止了 Jeffreys–Lindley 悖论在先验变得弥散时导致贝叶斯因子趋于无穷大。

• 频率数据的近似： 对于两比例情形，由于其后验等效概率缺乏闭式解，本文提出了一个确定性的 Edgeworth 展开（命题 6）来近似 $P_{eq}$，为蒙特卡洛模拟提供了一个经过偏度校正的替代方案。

核心理论贡献
本文确立了 GBT-PP 的五个原创理论结果，并在附录 C 中进行了完整证明：

1. 后验均值的单调性 (命题 1)： 后验均值 $\theta_n(w)$ 对 $w$ 具有单调性。移动方向严格取决于历史均值与当前估计值之间的差异，并受精度比率控制。
2. 渐近一致性 (定理 2 与 推论 3)： 无论固定的权重 $w$ 为何值，随着当前样本量 $n \to \infty$，GBT-PP 决策规则在概率上收敛于经典的 TOST 决策。这正式证明了历史借用在渐近意义上是“无害的”，且当前数据最终会主导推断。
3. Jeffreys–Lindley 型悖论 (定理 4)： 本文刻画了一种悖论：如果用于贝叶斯因子组件的参考先验变得越来越弥散，则无论数据如何，贝叶斯因子都会趋于 $+\infty$。这一结果要求设计建议中必须固定并预先注册参考先验的方差，而不允许其变得任意大。
4. 闭式样本量公式 (推论 5)： 推导出了一个公式，用于计算达到目标后验等效概率所需的当前样本量。它明确量化了通过借用历史信息所“节省”的观测数 ($\Delta n^*$)，单位为当前研究的方差。
5. Edgeworth 近似 (命题 6)： 为两比例情形下的后验等效概率提供了一个一阶 Edgeworth 展开，为蒙特卡洛方法提供了一个具有显式偏度校正的确定性、可审计的替代方案。

结果与说明
该方法通过两个工作实例进行了说明：

• 连续型生物等效性： 展示了增加 $w$ 如何将后验均值拉向历史均值，并在历史数据支持等效的情况下，使 $P_{eq}$ 和 $BF_{01}$ 单调增加。
• 基于频率的治愈率： 展示了如果历史数据较不利于（偏离对照组更远）当前数据，增加 $w$ 实际上可能会降低等效概率。这强调了借用并非本质上有益的；它取决于历史估计与当前估计的一致性。Edgeworth 近似被证明在 $w$ 的变化范围内能紧密追踪蒙特卡洛估计。

意义与主张
本文声称填补了一个特定的方法论空白，即提供了一个统一的框架，在单一决策规则内对称地处理连续型和基于频率的历史数据。其意义在于：

• 实践可操作性： 提供了一种可重复、闭式（或确定性近似）的方法，避免了依赖复杂的层次化模型或纯模拟进行敏感性分析。
• 理论严谨性： 首次针对幂折扣区间零假设设置，提供了单调性、渐近一致性、悖论行为以及样本量节省的闭式表征。
• 监管相关性： 应对了需要工具来正式结合多样化历史证据类型（分析/药代动力学 vs. 临床事件率）的需求，符合向“证据驱动优先”及“集成框架”演进的监管指导趋势（如 FDA 2026 年草案指导）。

作者将 GBT-PP 定位为并非要取代所有层次化借用方法（如相容先验），而是一个最小化、透明且有理论基础的基准模型，通过一个固定的、可审计的权重 $w$ 来显式管理历史影响与当前数据之间的权衡。