A Bayesian Alternative to the Two One-Sided Tests (TOST) Procedure: State of the Art and a Proposal for a Generalized Bayesian Equivalence Model

技術的要約：二つの片側検定（TOST）法に対するベイズ的代替案

問題提起
同等性検定は、バイオエクイバレンス（生物学的同等性）、バイオシミラー（バイオ後続品）の開発、および再現性研究において極めて重要な統計的タスクであり、効果が事前に指定された無視可能な区間 $(-\delta, \delta)$ 内にあることを示すことを目的としている。標準的な頻度論的手法である二つの片側検定（TOST）法は、主に以下の3つの限界に直面している：

1. 確率的解釈の欠如： パラメータが同等領域内に存在する直接的な確率に関する記述ではなく、棄却または非棄却という二値的な決定をもたらす。
2. 歴史的エビデンスの組み込みの困難さ： 規制当局による推奨があるにもかかわらず、事前データや歴史的データ（例：過去の生物学的同等性試験や歴史的対照群の頻度）を形式的に統合するためのネイティブなメカニズムを欠いている。
3. 非対称性： 標準的な帰無仮説有意性検定と同様に、TOSTの帰無仮説を棄却できないことは、同等性に関する肯定的な証拠にはならず、この手続きは中立的なままとなる。

ベイズ的な代替案（例：ROPE［実用的な同等領域］アプローチや区間帰無ベイズ因子）や、歴史的情報の借用手法（例：パワー事前分布）は存在するが、文献には、連続型データと頻度ベース（カウント）の歴史的データの両方を同時に扱い、かつ明示的で調整可能なディスカウント・メカニズムを備えた、統一された実用的な実装フレームワークが欠けている。さらに、このような統合モデルに関する閉形式の理論的特性も、これまでほとんど存在していなかった。

手法：パワー・ディスカウント事前分布を用いた一般化ベイズTOST（GBT-PP）
本論文では、共役更新とパワー事前分布を統合し、二重の決定則を備えたモデルである GBT-PP を提案する。

• 事前分布の抽出とディスカウント： 本モデルは、以下の2つの形態で歴史的データを受け入れる：

  • 連続型： 平均 ($\bar{x}_0$)、標準偏差 ($s_0$)、およびサンプルサイズ ($n_0$) として要約される。
  • 頻度型： $n_0$ 回の試行における成功数 ($s_0$) と失敗数 ($f_0$) として要約される。
  • パワー・ディスカウント事前分布： Ibrahim and Chen (2000) に従い、歴史的な尤度を累乗 $w \in [0, 1]$ でスケールさせる。この重み $w$ は、事前に登録された固定のディスカウント係数として機能する。
    • 連続型データの場合、これは分散が $1/w$ 倍にスケールされた正規事前分布となる。
    • 頻度型データの場合、これは歴史的なカウントが $w$ 倍にスケールされたベータ事前分布となる。
  • 本モデルは、非正規化パワー事前分布に関連する技術的な病理を避けるため、階層的に $w$ を推定するのではなく、意図的に $w$ を固定する。

• 事後分布の更新：

  • 連続型のケースでは、正規分布－正規分布の共役関係を利用する。
  • 頻度型のケースでは、ベータ分布－二項分布の共役関係を利用する。
  • 事後分布は、パワー・ディスカウントされた事前分布と、現在の研究の尤度を組み合わせる。

• 二重決定則： 同等性は、以下の両方の条件が満たされた場合にのみ宣言される：

  1. 事後確率 ($P_{eq}$): 同等領域 $E = (-\delta, \delta)$ 内の事後確率質量が閾値 $\gamma$ （例：0.95）を超えること。
  2. 区間帰無ベイズ因子 ($BF_{01}$): 区間帰無仮説 $H_0: \theta \in E$ と、それに対する対立仮説 $H_1: \theta \notin E$ を比較したベイズ因子が、閾値 $BF^*$ （例：3）を超えること。
  • 重要な設計上の特徴： $BF_{01}$ はハイブリッド・アプローチを用いて計算される。事後確率 $P_{eq}$ はパワー・ディスカウントされた事前分布（$w$ に依存）から導出されるが、ベイズ因子の分母における事前確率 $\pi_{eq}$ は、別途用意された固定の事前登録済み参照事前分布（$w$ に依存しない）の下で計算される。このデカップリング（分離）により、事前分布が拡散するにつれてベイズ因子が自明に無限大へと向かうジェフリーズズ–リンドレーのパラドックスを防ぐ。

• 頻度データの近似： 二標本比率の場合、事後同等確率に閉形式が存在しないため、本論文では、モンテカルロ・シミュレーションに代わる決定論的なエッジワース展開（命題6）を提案し、歪度補正を加えた代替案を示す。

主要な理論的貢献
本論文は、GBT-PPに関する5つの独創的な理論的結果を確立しており、これらは付録Cで完全に証明されている：

1. 事後平均の単調性（命題1）： 事後平均 $\theta_n(w)$ は、ディスカウント重み $w$ に対して単調である。シフトの方向は、精度の比率によって制御される、歴史的平均と現在の推定値の間の乖離に厳密に従う。
2. 漸近的一致性（定理2および系3）： 固定された重み $w$ に関わらず、現在のサンプルサイズ $n \to \infty$ となるにつれ、GBT-PPの決定則は古典的なTOSTの決定に確率的に収束する。これは、歴史的な情報の借用が漸近的に「無害」であり、現在のデータが最終的に推論を支配することを形式的に示している。
3. ジェフリーズズ–リンドレー型のパラドックス（定理4）： ベイズ因子に使用される参照事前分布がますます拡散する場合、データに関わらずベイズ因子が $+\infty$ へと発散するというパラドックスを特徴づけている。この結果は、参照事前分布の分散を任意に大きくせず、固定かつ事前登録されたものにするという設計上の推奨事項を必要とする。
4. 閉形式のサンプルサイズ公式（系5）： 目標とする事後同等確率を達成するために必要な現在のサンプルサイズを算出する公式を導出した。これは、歴史的情報の借用によって「節約」された観察数の数 ($\Delta n^*$) を、現在の研究の分散の単位で明示的に定量化するものである。
5. エッジワース近似（命題6）： 二標本比率の場合における事後同等確率のための一次エッジワース展開を提供し、明示的な歪度補正を備えた、モンテカルロ法に代わる決定論的で監査可能な手法を提示する。

結果と図解
本手法は、2つの実例を通じて説明される：

• 連続型バイオエクイバレンス： $w$ を増加させると、事後平均が歴史的平均に引き寄せられ、歴史的データが同等性を支持している場合には $P_{eq}$ と $BF_{01}$ の両方が単調に増加することを示す。
• 頻度ベースの治癒率： 歴史的データが現在のデータよりも同等性に不利な（比較対象から遠い）場合、$w$ を増やすことで実際に同等確率が減少する場合があることを示す。これは、情報の借用が本質的に有益なわけではなく、歴史的推定値と現在の推定値の整合性に依存することを強調している。エッジワース近似は、全 $w$ の範囲においてモンテカルロ推定値を密接に追跡することが示されている。

意義と主張
本論文は、連続型および頻度ベースの歴史的データを単一の決定則内で対称的に扱う統一されたフレームワークを提供することで、特定のメソッド論的ギャップを埋めるものであると主張している。その意義は以下にある：

• 実用的な実装可能性： 複雑な階層モデリングや、感度分析のための純粋なシミュレーションへの依存を避け、再現可能で閉形式（または決定論的近似）の 접근法を提供すること。
• 理論的な厳密さ： 単調性、漸近的一致性、パラドックスの挙動、およびサンプルサイズの節約に関する初の閉形式の特性付けを提供すること。
• 規制上の関連性： 証拠に基づいた正当化を優先し、エビデンスを統合するフレームワーク（例：FDA 2026年ドラフトガイダンス）へと進化する規制の指針に沿って、多様な歴史的エビデンスの種類（解析的/薬物動態学的データ vs 臨床イベント率）を形式的に組み合わせるためのツールへのニーズに応えること。

著者は、GBT-PPを、共鳴事前分布（commensurate priors）のようなすべての階層的借用手法に代わるものではなく、固定され監査可能な重み $w$ を通じて、歴史的影響と現在のデータのトレードオフを明示的に管理する、最小限かつ透明で理論的根拠のあるベースラインとして位置づけている。