Isolation and Anti-Ferroptotic Activity of the New Tetrahydrocannabilactolvarin and Cannabinol Derivatives from a ∆9-THCV chemotype of Cannabis sativa L
本研究报告了一种从长期储存的大麻（*Cannabis sativa*）化学型中分离并表征的一种新型四氢大麻内酯类衍生物，同时研究了其前体物质独特的脱羧动力学，并确定了大麻酚和大麻内酯为负责抗铁死亡活性的主要成分。
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植物并非静态的化学博物馆，而是分子不断发生转化的动态实验室。在某些植物中，这种情况尤为显著。这类植物会产生被称为大麻素的复杂有机化合物，当植物新鲜时，这些化合物以酸性形式存在。随着时间的推移，或者在暴露于热量和光照时，这些酸性分子会失去一小部分结构——一个二氧化碳基团——从而变成中性的、稳定的自身版本。这个被称为脱羧的过程改变了人体吸收它们的方式。当植物的活性成分暴露在空气中时，还会发生另一种转化，缓慢地将它们变成不同的、生物活性较低的化合物。科学家长期以来一直研究这些变化以了解植物的化学性质，但他们通常观察的是新鲜样本或短期储存期间的情况。一个关键的问题仍然存在：当这些脆弱的分子在不受干扰的情况下放置十年时，会发生什么？
在一项最近发表的研究中，研究人员检查了一种特定的植物，该植物于2014年采收，并按受控条件密封在袋中储存了十年。通过分析这种陈年材料，他们揭示了一个在十年间缓慢展开的化学故事。团队发现，该植物的原有化合物不仅转化成了预期的中性形式，还经历了独特的重排，创造出一种自然界从未见过的全新分子。此外，他们测试了这些陈年及新产生的化合物是否能够保护细胞免受一种由铁和脂肪损伤驱动的特定类型细胞死亡（即铁死亡）的影响。这种类型的细胞死亡与包括神经损伤和肝脏损伤在内的多种严重健康状况有关，这使得寻找能阻止铁死亡的天然化合物成为医学研究的优先任务。
研究人员首先通过将十年的植物材料溶解在溶剂中来分离其化学成分。他们使用先进仪器对存在的每种分子进行称重和鉴定。他们发现，该植物确实经历了预期的变化：主要化合物的酸性版本大多已转化为其中性形式。然而，这种转化的速度在不同化合物之间并不相同。拥有五个碳链的分子比其拥有三个碳链的近亲转化得更快。这种时间上的差异使得一种罕见的中间体化合物（一种分解产物的酸性版本）在样本中积累了下来。更令人惊讶的是，分析显示出一种不符合任何已知大麻化学成分的未知物质。
为了解开这种未知物质之谜，团队将其分离成纯态，并利用核磁共振技术（一种绘制分子内原子位置的技术）检查其结构。他们发现，这种被命名为四氢大麻酚内酯类物质（tetrahydrocannabilactolvarin）的新化合物，其结构是植物原有构建模块的一种扭曲、重排后的版本。这种新分子并没有呈现出许多大麻化合物典型的扁平、开放环状结构，而是形成了一个带有氧桥的刚性三维笼状结构。这种形状是由于原始分子与氧气反应并随后向内折叠的结果，创造出了一个此前在任何大麻品种中都未曾被识别过的独特框架。研究人员使用计算机模拟来确认原子的空间排列方式，其计算结果与实验数据完美匹配，从而证明了结构的正确性。
在鉴定出新分子后，团队转向研究其潜在的医学价值。他们想看看这种新化合物以及他们发现的其他陈年化学物质是否能阻止铁死亡。为了进行测试，他们将肝细胞暴露在触发这种破坏过程的化学物质中，然后加入大麻化合物，观察细胞是否存活。结果显示，中性的陈年化合物是强大的保护剂。最有效的化合物是广为人知的 Cannabinol（大麻酚），它在极低浓度下就能保持细胞存活。这种新的笼状分子也提供了保护作用，但其效力较弱，且效果随时间推移而减弱。这些化合物的酸性版本，即使在为测试进行了化学稳定化处理后，其效果也不如它们的中性对应物。
研究还探讨了这些化合物在分子层面上是如何运作的。他们发现，最有效的保护剂起到了防止细胞膜内脂肪氧化的屏蔽作用，而脂肪氧化是铁死亡过程中的关键步骤。然而，这种新的笼状分子在这一角色中的稳定性较差；虽然它在短期内表现良好，但在长时间暴露后会失去防止脂肪损伤的能力。这表明分子的特定形状对于其在活细胞内的稳定性和有效性至关重要。研究人员得出结论，虽然植物的自然老化过程会产生各种有趣的化学物质，但这些化合物完全形成的、中性的版本才是对抗此类细胞死亡最可靠的防御者。这种新重排分子的发现为大麻化学增加了一个独特的拼图碎片，表明即使在储存十年后，这种植物仍在持续提供新的、复杂的化学惊喜。
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