Isolation and Anti-Ferroptotic Activity of the New Tetrahydrocannabilactolvarin and Cannabinol Derivatives from a ∆9-THCV chemotype of Cannabis sativa L

Les plantes ne sont pas des musées de substances chimiques statiques ; ce sont des laboratoires dynamiques où les molécules se transforment constamment. Dans la plante de cannabis, cela est particulièrement vrai. La plante produit des composés organiques complexes connus sous le nom de cannabinoïdes, qui existent sous une forme acide lorsque la plante est fraîche. Au fil du temps, ou lorsqu'ils sont exposés à la chaleur et à la lumière, ces molécules acides perdent un petit morceau de leur structure — un groupe dioxyde de carbone — et deviennent des versions neutres et stables d'elles-mêmes. Ce processus, appelé décarboxylation, modifie la façon dont le corps les absorbe. Une autre transformation se produit lorsque les principes actifs de la plante sont exposés à l'air, se transformant lentement en différents composés moins psychoactifs. Les scientifiques étudient depuis longtemps ces changements pour comprendre la chimie de la plante, mais ils examinent généralement des échantillons frais ou des périodes de stockage courtes. Une question cruciale demeure : que se passe-t-il pour ces molécules délicates lorsqu'elles restent sans être perturbées pendant une décennie ?

Dans une étude publiée récemment, des chercheurs ont examiné un type spécifique de plante de cannabis qui a été récolté en 2014 et conservé dans un sac scellé dans des conditions contrôlées pendant dix ans. En analysant ce matériel vieilli, ils ont découvert une histoire chimique qui s'est déroulée lentement au cours d'une décennie. L'équipe a découvert que les composés originaux de la plante ne s'étaient pas seulement transformés en leurs formes neutres attendues ; ils avaient également subi un réarrangement unique pour créer une toute nouvelle molécule jamais vue dans la nature. De plus, ils ont testé si ces composés vieillis et nouveaux pouvaient protéger les cellules contre un type spécifique de mort cellulaire pilotée par les dommages causés par le fer et les graisses, un processus connu sous le nom de ferroptose. Ce type de mort cellulaire est lié à plusieurs problèmes de santé graves, notamment les dommages nerveux et les lésions hépatiques, ce qui fait de la recherche de composés naturels capables de l'arrêter une priorité pour la recherche médicale.

Les chercheurs ont commencé par prendre le matériel végétal vieux de dix ans et en dissoudre les composants dans des solvants pour séparer ses composants chimiques. Ils ont utilisé des instruments avancés pour peser et identifier chaque molécule présente. Ils ont constaté que la plante avait effectivement subi les changements attendus : les versions acides des principaux composés s'étaient principalement converties en leurs formes neutres. Cependant, la vitesse de cette conversion n'était pas la même pour tous les composés. La molécule dotée d'une queue à cinq carbones s'est convertie plus rapidement que sa cousine à trois carbones. Cette différence de timing a permis à un composé intermédiaire rare, une version acide d'un produit de décomposition, de s'accumuler dans l'échantillon. Plus surprenant encore, l'analyse a révélé une substance inconnue qui ne correspondait à aucun composé chimique connu du cannabis.

Pour résoudre le mystère de cette substance inconnue, l'équipe l'a isolée sous forme pure et a examiné sa structure à l'aide de la résonance magnétique nucléaire, une technique qui cartographie la position des atomes au sein d'une molécule. Ils ont découvert que ce nouveau composé, qu'ils ont nommé tétrahydrocannabilactolvarine, possédait une structure qui était une version tordue et réarrangée des blocs de construction originaux de la plante. Au lieu d'une structure cyclique plane et ouverte typique de nombreux composés du cannabis, cette nouvelle molécule avait formé une cage tridimensionnelle rigide avec un pont oxygène. Cette forme était le résultat de la réaction de la molécule originale avec l'oxygène, puis de son repliement sur elle-même, créant une structure unique qui n'avait jamais été identifiée dans aucune variété de cannabis auparavant. Les chercheurs ont utilisé des simulations informatiques pour confirmer exactement comment les atomes étaient disposés dans l'espace, faisant correspondre parfaitement leurs calculs avec les données expérimentales pour prouver que la structure était correcte.

Une fois la nouvelle molécule identifiée, l'équipe s'est tournée vers sa valeur médicale potentielle. Ils voulaient voir si ce nouveau composé, ainsi que les autres produits chimiques vieillis qu'ils avaient trouvés, pouvaient arrêter la ferroptose. Pour tester cela, ils ont exposé des cellules hépatiques à un produit chimique qui déclenche ce processus destructeur, puis ont ajouté les composés de cannabis pour voir si les cellules survivaient. Les résultats ont montré que les composés neutres et vieillis étaient de puissants protecteurs. Le composé le plus efficace était le cannabinol familier, qui maintenait les cellules en vie à de très faibles concentrations. La nouvelle molécule en forme de cage offrait également une protection, mais elle était moins puissante et son effet s'estompait plus rapidement au fil du temps. Les versions acides de ces composés, même lorsqu'elles étaient chimiquement stabilisées pour le test, ne fonctionnaient pas aussi bien que leurs homologues neutres.

L'étude a également examiné la manière dont ces composés agissaient au niveau moléculaire. Ils ont découvert que les protecteurs les plus efficaces agissaient comme un bouclier contre l'oxydation des graisses au sein de la membrane cellulaire, une étape clé du processus de ferroptose. Cependant, la nouvelle molécule en forme de cage était moins stable dans ce rôle ; bien qu'elle fonctionne bien à court terme, elle perdait sa capacité à prévenir les dommages graisseux après une période d'exposition plus longue. Cela suggère que la forme spécifique de la molécule importe grandement pour sa stabilité et son efficacité à l'intérieur d'une cellule vivante. Les chercheurs ont conclu que, bien que le processus de vieillissement naturel de la plante crée une variété de produits chimiques intéressants, les versions neutres et pleinement formées de ces composés sont les défenseurs les plus fiables contre ce type de mort cellulaire. La découverte de la nouvelle molécule réarrangée ajoute une pièce unique au puzzle de la chimie du cannabis, montrant que même après une décennie de stockage, la plante continue d'offrir de nouvelles et complexes surprises chimiques.