Isolation and Anti-Ferroptotic Activity of the New Tetrahydrocannabilactolvarin and Cannabinol Derivatives from a ∆9-THCV chemotype of Cannabis sativa L

Pflanzen sind keine statischen Museen der Chemikalien; sie sind dynamische Laboratorien, in denen Moleküle ständig transformiert werden. In der Cannabis-Pflanze ist dies besonders zutreffend. Die Pflanze produziert komplexe organische Verbindungen, die als Cannabinoide bekannt sind und in der frischen Pflanze in einer sauren Form vorliegen. Im Laufe der Zeit oder bei Einwirkung von Hitze und Licht verlieren diese sauren Moleküle ein kleines Stück ihrer Struktur – eine Kohlendioxidgruppe – und werden zu neutralen, stabilen Versionen ihrer selbst. Dieser Prozess, die Decarboxylierung genannt, verändert die Art und Weise, wie der Körper sie aufnimmt. Eine weitere Transformation findet statt, wenn die Wirkstoffe der Pflanze Luft ausgesetzt werden, wodurch sie langsam in andere, weniger psychoaktive Verbindungen umgewandelt werden. Wissenschaftler untersuchen diese Veränderungen seit langem, um die Chemie der Pflanze zu verstehen, doch meistens betrachten sie dabei frische Proben oder kurze Lagerungszeiträume. Eine entscheidende Frage bleibt: Was passiert mit diesen empfindlichen Molekülen, wenn sie ein Jahrzehnt lang ungestört lagern?

In einer kürzlich veröffentlichten Studie untersuchten Forscher eine spezifische Art der Cannabis-Pflanze, die im Jahr 2014 geerntet und unter kontrollierten Bedingungen in einem versiegelten Beutel gelagert worden war. Durch die Analyse dieses gealterten Materials deckten sie eine chemische Geschichte auf, die sich über ein Jahrzehnt hinweg langsam entfaltet hatte. Das Team stellte fest, dass sich die ursprünglichen Verbindungen der Pflanze nicht nur in ihre erwarteten neutralen Formen gewandelt hatten, sondern auch eine einzigartige Umlagerung durchlaufen hatten, um ein völlig neues Molekül zu erschaffen, das bisher noch nie in der Natur gesehen wurde. Darüber hinaus testeten sie, ob diese gealterten und neuen Verbindungen Zellen vor einer spezifischen Art des Zelltods schützen können, der durch Eisen- und Fettschäden angetrieben wird – ein Prozess, der als Ferroptose bekannt ist. Diese Art des Zelltods wird mit mehreren schweren gesundheitlichen Problemen in Verbindung gebracht, einschließlich Nervenschäden und Leberverletzungen, weshalb die Suche nach natürlichen Verbindungen, die dies stoppen können, eine Priorität für die medizinische Forschung darstellt.

Die Forscher begannen damit, das zehn Jahre alte Pflanzenmaterial zu nehmen und es in Lösungsmitteln aufzulösen, um seine chemischen Bestandteile zu trennen. Sie verwendeten fortschrittliche Instrumente, um jedes vorhandene Molekül zu wiegen und zu identifizieren. Sie fanden heraus, dass die Pflanze tatsächlich die erwarteten Veränderungen durchlaufen hatte: Die sauren Versionen der Hauptverbindungen hatten sich größtenteils in ihre neutralen Formen umgewandelt. Die Geschwindigkeit dieser Umwandlung war jedoch nicht für alle Verbindungen gleich. Das Molekül mit einem fünfkohlenstoffhaltigen Schwanz wandelte sich schneller als sein Verwandter mit einem drei-kohlenstoffhaltigen Schwanz. Dieser Unterschied im Timing ermöglichte es einer seltenen Zwischenverbindung, einer sauren Version eines Abbauprodukts, in der Probe zu akkumulieren. Überraschenderweise enthüllte die Analyse eine unbekannte Substanz, die keiner bekannten Cannabis-Chemikalie entsprach.

Um das Rätsel um diese unbekannte Substanz zu lösen, isolierte das Team sie in reiner Form und untersuchte ihre Struktur mittels Kernspinresonanzspektroskopie, einer Technik, welche die Position der Atome innerhalb eines Moleküls kartiert. Sie entdeckten, dass diese neue Verbindung, die sie Tetrahydrocannabilactolvarin nannten, eine Struktur besaß, die eine verdrehte, umgelagerte Version der ursprünglichen Bausteine der Pflanze war. Anstatt einer flachen, offenen Ringstruktur, die typisch für viele Cannabis-Verbindungen ist, hatte dieses neue Molekül einen starren, dreidimensionalen Käfig mit einer Sauerstoffbrücke gebildet. Diese Form war das Ergebnis der Reaktion des ursprünglichen Moleküls mit Sauerstoff, woraufhin es sich in sich selbst faltete und so ein einzigartiges Gerüst schuf, das zuvor in keinem Cannabis-Strain identifiziert worden war. Die Forscher nutzten Computersimulationen, um genau zu bestätigen, wie die Atome im Raum angeordnet waren, wobei ihre Berechnungen perfekt mit den experimentellen Daten übereinstimmten, um die Struktur zu beweisen.

Mit der Identifizierung des neuen Moleküls wandte sich das Team dessen potenziellem medizinischen Wert zu. Sie wollten sehen, ob diese neue Verbindung, zusammen mit den anderen gefundenen gealterten Chemikalien, die Ferroptose stoppen kann. Um dies zu testen, setzten sie Leberzellen einer Chemikalie aus, die diesen destruktiven Prozess auslöst, und fügten dann die Cannabis-Verbindungen hinzu, um zu sehen, ob die Zellen überleben. Die Ergebnisse zeigten, dass die neutralen, gealterten Verbindungen mächtige Beschützer waren. Die effektivste Verbindung war das bekannte Cannabinol, welches die Zellen selbst bei sehr niedrigen Konzentrationen am Leben erhielt. Das neue, käfigartige Molekül bot ebenfalls Schutz, war jedoch weniger potent und seine Wirkung verblasste im Laufe der Zeit schneller. Die sauren Versionen dieser Verbindungen, selbst wenn sie für den Test chemisch stabilisiert worden waren, funktionierten nicht so gut wie ihre neutralen Gegenstücke.

Die Studie untersuchte auch, wie diese Verbindungen auf molekularer Ebene wirken. Sie fanden heraus, dass die effektivsten Beschützer wie ein Schild gegen die Oxidation von Fetten innerhalb der Zellmembran wirkten, was ein entscheidender Schritt im Ferroptose-Prozess ist. Das neue, käfigartige Molekül war jedoch in dieser Rolle weniger stabil; obwohl es kurzzeitig gut funktionierte, verlor es nach längerer Expositionszeit die Fähigkeit, den Fettschaden zu verhindern. Dies deutet darauf hin, dass die spezifische Form des Moleküls eine große Bedeutung für seine Stabilität und Wirksamkeit innerhalb einer lebenden Zelle hat. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass, während der natürliche Alterungsprozess der Pflanze eine Vielzahl interessanter Chemikalien erzeugt, die vollständig ausgebildeten, neutralen Versionen dieser Verbindungen die zuverlässigsten Verteidiger gegen diese Art des Zelltods sind. Die Entdeckung des neuen, umgelagerten Moleküls fügt dem Puzzle der Cannabis-Chemie ein einzigartiges Stück hinzu und zeigt, dass die Pflanze selbst nach einem Jahrzehnt der Lagerung weiterhin neue und komplexe chemische Überraschungen bietet.