Isolation and Anti-Ferroptotic Activity of the New Tetrahydrocannabilactolvarin and Cannabinol Derivatives from a ∆9-THCV chemotype of Cannabis sativa L
Questo studio riporta l'isolamento e la caratterizzazione strutturale di un nuovo derivato della tetraidrocannabilactolvarina da un chemotipo di *Cannabis sativa* conservato a lungo, investigando al contempo la distinta cinetica di decarbossilazione dei suoi precursori e identificando il cannabinolo e il cannabinovarin come i principali agenti responsabili dell'attività anti-ferroptotica.
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Le piante non sono musei statici di sostanze chimiche; sono laboratori dinamici dove le molecole si trasformano costantemente. Nella pianta di cannabis, questo è particolarmente vero. La pianta produce composti organici complessi noti come cannabinoidi, che esistono in forma acida quando la pianta è fresca. Con il tempo, o quando esposti al calore e alla luce, queste molecole acide perdono un piccolo pezzo della loro struttura — un gruppo di biossido di carbonio — e diventano versioni neutre e stabili di se stesse. Questo processo, chiamato decarbossilazione, cambia il modo in cui l'organismo le assorbe. Un'altra trasformazione avviene quando gli ingredienti attivi della pianta vengono esposti all'aria, trasformandosi lentamente in composti diversi e meno psicoattivi. Gli scienziati studiano da tempo questi cambiamenti per comprendere la chimica della pianta, ma solitamente analizzano campioni freschi o periodi di conservazione brevi. Una domanda cruciale rimane: cosa succede a queste delicate molecole quando rimangono indisturbate per un decennio?
In uno studio pubblicato recentemente, i ricercatori hanno esaminato un tipo specifico di pianta di cannabis che era stata raccolta nel 2014 e conservata in un sacchetto sigillato in condizioni controllate per dieci anni. Analizzando questo materiale invecchiato, hanno scoperto una storia chimica che si era svelata lentamente nell'arco di un decennio. Il team ha scoperto che i composti originali della pianta non si erano solo trasformati nelle loro attese forme neutre; avevano anche subito un riarrangiamento unico per creare una nuova molecola, mai vista prima in natura. Inoltre, hanno testato se questi composti invecchiati e nuovi potessero proteggere le cellule da un tipo specifico di morte cellulare guidata dal danno da ferro e grassi, un processo noto come ferroptosi. Questo tipo di morte cellulare è collegato a diverse gravi condizioni di salute, tra cui il danno nervoso e l'lesione epatica, rendendo la ricerca di composti naturali in grado di fermarla una priorità per la ricerca medica.
I ricercatori hanno iniziato prendendo il materiale vegetale di dieci anni fa e sciogliendolo in solventi per separare i suoi componenti chimici. Hanno utilizzato strumenti avanzati per pesare e identificare ogni molecola presente. Hanno scoperto che la pianta aveva effettivamente subito i cambiamenti previsti: le versioni acide dei composti principali si erano in gran parte convertite nelle loro forme neutre. Tuttavia, la velocità di questa conversione non era la stessa per tutti i compoli. La molecola con una coda a cinque atomi di carbonio si è convertita più velocemente della sua cugina con una coda a tre atomi di carbonio. Questa differenza nella tempistica ha permesso l'accumulo nel campione di un raro composto intermedio, una versione acida di un prodotto di degradazione. Ancora più sorprendente, l'analisi ha rivelato una sostanza sconosciuta che non corrispondeva a nessun noto composto chimico della cannabis.
Per risolvere il mistero di questa sostanza sconosciuta, il team l'ha isolata in forma pura ed ha esaminato la sua struttura utilizzando la risonanza magnetica nucleare, una tecnica che mappa la posizione degli atomi all'interno di una molecola. Hanno scoperto che questo nuovo composto, che hanno chiamato tetraidrocannabilactolvarina, aveva una struttura che era una versione ritorta e riarrangiata dei blocchi di costruzione originali della pianta. Invece di una struttura ad anello piatta e aperta tipica di molti composti della cannabis, questa nuova molecola aveva formato una gabbia tridimensionale rigida con un ponte di ossigeno. Questa forma era il risultato della reazione della molecola originale con l'ossigeno e del successivo ripiegamento su se stessa, creando una struttura unica che non era mai stata identificata in alcuna varietà di cannabis prima d'ora. I ricercatori hanno utilizzato simulazioni informatiche per confermare esattamente come gli atomi fossero disposti nello spazio, facendo corrispondere perfettamente i loro calcoli con i dati sperimentali per dimostrare che la struttura fosse corretta.
Con la nuova molecola identificata, il team si è concentrato sul suo potenziale valore medico. Volevano vedere se questo nuovo composto, insieme agli altri prodotti chimici invecchiati che avevano trovato, potesse fermare la ferroptosi. Per testarlo, hanno esposto cellule epatiche a un composto chimico che innesca questo processo distruttivo e poi hanno aggiunto i composti della cannabis per vedere se le cellule sopravvivevano. I risultati hanno mostrato che i composti neutri e invecchiati erano potenti protettori. Il composto più efficace era il familiare cannabinolo, che manteneva in vita le cellule a concentrazioni molto basse. Anche la nuova molecola a forma di gabbia offriva protezione, ma era meno potente e il suo effetto svaniva più rapidamente nel tempo. Le versioni acide di questi composti, anche quando chimicamente stabilizzate per il test, non funzionavano bene quanto le loro controparti neutre.
Lo studio ha anche esaminato come questi composti agissero a livello molecolare. Hanno scoperto che i protettori più efficaci agivano come uno scudo contro l'ossidazione dei grassi all'interno della membrana cellulare, un passaggio chiave nel processo di ferroptosi. Tuttavia, la nuova molecola a gabbia era meno stabile in questo ruolo; pur funzionando bene nel breve termine, perdeva la sua capacità di prevenire il danno ai grassi dopo un periodo di esposizione più lungo. Ciò suggerisce che la specifica forma della molecola sia fondamentale per la sua stabilità ed efficacia all'interno di una cella vivente. I ricercatori hanno concluso che, sebbene il naturale processo di invecchiamento della pianta crei una varietà di sostanze chimiche interessanti, le versioni neutre e completamente formate di questi composti sono i difensori più affidabili contro questo tipo di morte cellulare. La scoperta della nuova molecola riarrangiata aggiunge un pezzo unico al puzzle della chimica della cannabis, dimostrando che anche dopo un decennio di conservazione, la pianta continua a offrire nuove e complesse sorprese chimiche.
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