Isolation and Anti-Ferroptotic Activity of the New Tetrahydrocannabilactolvarin and Cannabinol Derivatives from a ∆9-THCV chemotype of Cannabis sativa L
本研究は、長期保存されたカンナビス・サティバ（*Cannabis sativa*）のケモタイプから、新規のテトラヒドロカンナビラクトルバリン誘導体の単離および構造決定を報告するとともに、その前駆体の特異的な脱炭酸反応速度論を調査し、抗フェロトーシス活性の主要な要因としてカンナビノールおよびカンナビノバリンを同定するものである。
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植物は、化学物質が静止している博物館ではなく、分子が絶えず変化し続けるダイナミックな実験室です。カンナビス（大麻）植物においては、これは特に顕著です。この植物はカンナビノイドとして知られる複雑な有機化合物を作り出しますが、植物が新鮮な状態では、これらは酸性形態で存在しています。時間の経過や、熱や光にさらされることで、これらの酸性分子は構造の一部である二酸化炭素基を失い、中性で安定した自身の姿へと変化します。脱炭酸と呼ばれるこのプロセスは、体内での吸収のされ方を変えます。また、植物の活性成分が空気に触れると、別の、より精神作用の少ない化合物へとゆっくりと変化するという変容も起こります。科学者たちは、植物の化学を理解するために長年こうした変化を研究してきましたが、通常は新鮮なサンプルや短期間の保存状態を対象としてきました。ここで極めて重要な問いが残ります。これらの繊細な分子が、10年間放置されたとき、一体何が起きるのでしょうか。
最近発表された研究において、研究者たちは2014年に収穫され、管理された条件下で密閉された袋の中に10年間保管されていた特定の種類のカンナビス植物を調査しました。この経年変化した材料を分析することで、彼らは10年間にわたってゆっくりと展開されてきた化学的な物語を明らかにしました。チームは、植物の元の化合物が予想通りの中性形態へと変化しただけでなく、これまでに自然界で見られたことのない全く新しい分子を生み出すために、独自の再配列を行ったことを発見しました。さらに、彼らは、これら経年変化した新しい化合物が、鉄と脂質の損傷によって引き起こされる特定の細胞死、すなわちフェロトーシス（ferroptosis）と呼ばれるプロセスから細胞を保護できるかどうかをテストしました。このタイプの細胞死は、神経損傷や肝損傷を含むいくつかの深刻な健康状態に関連しているため、これを阻止できる天然化合物の探索は医学研究における優先事項となっています。
研究者たちはまず、10年経過した植物材料を取り出し、溶媒に溶かしてその化学成分を分離することから始めました。彼らは高度な計器を用いて、存在するあらゆる分子を計量し、特定しました。その結果、植物は確かに予想通りの変化を遂げていたことが分かりました。主要な化合物の酸性バージョンは、ほとんどが中性の形態へと変換されていました。しかし、この変換の速度はすべての化合物で同じではありませんでした。5つの炭素を持つ尾を持つ分子は、その従兄弟である3つの炭素を持つものよりも早く変換されました。このタイミングの違いにより、分解産物の酸性バージョンである希少な中間化合物が、サンプル中に蓄積することとなりました。さらに驚くべきことに、分析の結果、既知のカンナビスの化学物質のいずれにも一致しない未知の物質が明らかになりました。
この未知の物質の謎を解明するため、チームはそれを純粋な状態で単離し、核磁気共鳴（NMR）という、分子内の原子の位置をマッピングする技術を用いてその構造を調べました。彼らは、この新しい化合物が「テトラヒドロカンナビラクトローリン（tetrahydrocannabilactolvarin）」と命名され、植物の元の構成要素がねじれ、再配列された構造を持っていることを発見しました。多くのカンナビス化合物に見られる平坦で開いた環状構造の代わりに、この新しい分子は、酸素の架橋を持つ、硬い三次元的なケージ（籠）構造を形成していました。この形状は、元の分子が酸素と反応し、その後、自身の中に折りたたまれることで形成された、これまでのカンナビスの系統では特定されたことのないユニークな枠組みを作り出した結果でした。研究者たちはコンピュータシミュレーションを用い、原子が空間内でどのように配置されているかを正確に確認し、その計算結果を実験データと完璧に一致させることで、構造が正しいことを証明しました。
新しい分子が特定されると、チームは研究の目をその潜在的な医学的価値へと向けました。彼らは、この新しい化合物、および彼らが見つけた他の経年変化した化学物質が、フェロトーシスを阻止できるかどうかを確認したいと考えました。これをテストするために、彼らは肝細胞をフェロトーシスを引き起こす化学物質に曝露させ、その後、カンナビス化合物を追加して細胞が生存するかどうかを観察しました。結果は、中性の経年変化した化合物が強力な保護剤であることを示しました。最も効果的だったのは、よく知られた カンナビノール（cannabinol）であり、非常に低い濃度でも細胞を生存させることができました。新しいケージ型の分子も保護効果を示しましたが、その効果はより低く、時間の経過とともに減衰しました。これらの化合物の酸性バージョンは、テストのために化学的に安定化させたとしても、中性のものほど効果的ではありませんでした。
研究はまた、これらの化合物が分子レベルでどのように作用するかについても調査しました。彼らは、最も効果的な保護剤が、細胞膜内の脂質の酸化に対する盾として機能することを発見しました。しかし、新しいケージ型の分子はその役割において安定性に欠けており、短期的にはうまく機能したものの、長期間の曝露後には脂肪へのダメージを防ぐ能力を失いました。このことは、分子の特定の形状が、生細胞内での安定性と有効性に大きく関わっていることを示唆しています。研究者たちは、植物の自然な老化プロセスは多様な興味深い化学物質を生み出すものの、完全に形成された中性のバージョンの化合物こそが、この種の細胞死に対する最も信頼できる防御者であると結論付けました。新しい再配列された分子の発見は、カンナビスの化学におけるユニークなピースを加え、たとえ10年間の保管を経た後であっても、植物が新たな、そして複雑な化学的驚きを提供し続けていることを示しています。
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