Persistent Hib Invasive Disease and Rising Dominance of Highly Resistant NTHi in Chinese Children: A Retrospective Single-Centre Study, 2013–2023

在人类的鼻腔和咽喉中，经常生活着一种被称为“流感嗜血杆菌”（Haemophilus influenzae）的微小细菌，它通常静静地存在，对宿主并无害。对于大多数人来说，它仅仅是微生物群落中的一个邻居。然而，一旦这种细菌突破身体的防御，进入血液、肺部或大脑周围的液体，它就会引发严重的、威胁生命的疾病。科学家们早已知晓这种细菌拥有不同的“口味”。有些细菌包裹着一层滑溜溜的、糖质构成的外壳，像盾牌一样起到保护作用，使其能够躲避免疫系统的攻击；这些被称为有荚膜菌株。而另一些则完全没有这层外壳。几十年来，在这些有涂层的变种中，被称为“b型”的最危险品种是导致严重儿童感染（如脑膜炎）的主要原因。医学界对此做出了回应，研发出了一种疫苗，旨在教导身体识别并摧毁这种特定的有涂层版本。尽管这种疫苗在中国已经应用了二十多年，但它并不属于所有儿童免费接种的强制性免疫程序的一部分，这意味着许多家庭必须自费购买。这种覆盖范围的不均衡留下了一个复杂的问题：疫苗是否已经有效地发挥作用以阻止危险的有荚膜细菌，以及那些仍然存在的无荚膜版本又发生了怎样的变化？

北京儿童医院的一个研究小组致力于通过观察十年的现实世界感染情况来回答这个问题。他们收集了111份从患病儿童体内提取的细菌样本，这些儿童是真正处于患病状态，而非仅仅在鼻腔中携带这种细菌。这些样本来自血液、脑脊液、中耳积液以及深层肺灌洗液等无菌场所，确保了研究的每一种细菌都是导致儿童疾病的真正元凶。该研究涵盖了2013年至2023年，这段时间足以观察到细菌随时间变化的趋势。研究人员检查了每个样本以确定其类型，测试了它们在常见抗生素面前的生存能力，并绘制了它们的遗传家族树，以观察哪些菌株正在传播。

结果揭示了一个关于两种不同细菌群体的故事。研究人员发现，作为疫苗目标的危险的有荚膜b型细菌并未消失。事实上，在那些患有最严重侵袭性感染的儿童中，有荚膜b型仍然是一个主要元凶，出现在超过一半的病例中。这些严重病例几乎专门发生在极年幼的儿童身上，主要是一岁以下的婴儿。遗传分析显示，这些危险的细菌并非随机分布；它们属于一个特定的、联系紧密的家族群体，且已长期流行。这表明，由于疫苗并非面向所有儿童普及，这个特定的、危险的细菌家族能够持续找到足够的未接种宿主来维持传播。研究人员还发现了少量另一种有荚膜的类型——f型，这种类型在世界其他地区也正受到越来越多的关注。

虽然有荚膜细菌对年幼患者仍是严重威胁，但无荚膜版本的流感嗜血杆菌（即非典型性流感嗜血杆菌）已成为整体上的主导力量。这种无荚膜菌株几乎出现在所有的中耳炎和肺炎患儿中，并且也是近一半严重侵袭性病例的始作俑者。让这种无荚膜菌株尤其令人担忧的是其对药物的耐药性。研究人员测试了这些细菌对标准抗生素的反应，发现无荚膜菌株比有荚膜菌株更难治疗。它们在面对氨苄西林和阿奇霉素（两种常作为一线防御手段的药物）时，表现出更高的生存率。

研究进一步深入探讨了为什么这些无荚膜细菌如此顽强。他们发现，大多数这类耐药菌株都携带一种特定的遗传变化，这种变化改变了抗生素的作用靶点，使得药物失效。此外，研究人员确定了一个特定的遗传簇，即一个独特的遗传家族群体，该群体是导致大量耐药病例的原因。这个特定的家族群体对β-内酰胺类抗生素（包括青霉素和阿莫西林在内的一大类药物）具有统一的耐药性。这就像是这个特定的家族进化出了一套完美的防御机制，将针对药物攻击的“盾牌”与阻断药物进入的“遗传突变”结合在了一起。这种组合使它们比旧有的有荚膜菌株更难被杀灭。

研究结果清晰地描绘了当前中国儿童面临的现状。疫苗并未消除疾病，危险的有荚膜细菌仍然是婴幼儿严重感染的主要诱因，这支持了为所有儿童提供免费疫苗的论点。与此同时，无荚膜细菌已成为最常见的感染原因，并且正在进化以抵抗医生目前依赖的抗生素。研究并未发现疫苗导致了无荚膜细菌的上升，但确实表明，随着有荚膜细菌在某些领域被压制，无荚膜细菌填补了这一空白，并带来了高耐药率的新挑战。研究人员总结道，为了保护儿童，医疗界需要做两件事：一是确保每个孩子都能接种针对有荚膜类型的疫苗，二是开发专门针对目前占据主导地位的无荚膜、耐药菌株的新型疫苗。