Sex Steroid Hormone Signaling Tunes Metabolic and Neuronal Programs in Human Cortical Development
本研究表明，性类固醇激素，特别是雄激素，作为发育中的人类皮层谱系中代谢和神经成熟程序的选择性、细胞状态依赖性调节因子，为自闭症谱系障碍中的男性偏向性提供了一个潜在的机制解释。
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自闭症谱系障碍是一种影响人们与世界互动的方式的状况，且在男性中比女性更为显著。几十年来，科学家们一直在寻找这种差异背后的生物学原因。虽然已知许多遗传因素会导致自闭症，但它们并不能完全解释为什么这种情况在男性中出现得如此频繁。一个长期存在的观点是，性激素——即引导男女身体发育的睾酮和雌激素等化学信使——也可能以某种方式塑造发育中的大脑，从而影响这种风险。在生殖组织中，已知这些激素具有开启或关闭基因的作用，但它们在怀孕期间对人类大脑的作用一直是一个谜。了解这些激素是作为大脑发育的微妙调节器，还是作为大脑遗传代码的强大重塑者，对于理解神经发育障碍中性别差异的起源至关重要。
一个研究小组通过直接观察人类大脑组织和实验室大脑发育模型，试图解开这个谜团。他们专注于皮层（大脑负责复杂思考的外层），观察怀孕中期大脑构建其基本结构的过程。利用先进的工具读取单个细胞内的遗传指令，他们首先绘制了性激素受体所在的位置。这些受体就像激素必须嵌入其中的锁，以便发送信号。研究人员发现，这些“锁”确实存在于发育中的人类大脑中，但并非随处可见。雄激素（包括睾酮在内的激素类别）的受体主要发现于充当大脑“建设工程队”的细胞中，即放射状胶质细胞和中间前体细胞。这些细胞通过分裂来创造新的神经元。雌激素的受体分布在不同的细胞类型中更为广泛，但也同样大量存在于这些相同的建设细胞中。这种分布表明，激素对仍在生长和分裂的细胞的影响可能比对已经完成工作的成熟神经元的影响更大。
为了观察这些激素存在时会发生什么，科学家们在实验室中培育了人类大脑细胞，创建了被称为“类器官”的皮层微型三维模型。他们将这些模型暴露在生理水平的二氢睾酮（一种强效雄激素形式）和雌二醇（一种雌激素形式）中，持续一天时间。结果显示，大脑细胞的反应存在明显差异。雄激素暴露触发了比雌激素暴露更强烈的反应。当细胞暴露在雄激素中时，它们改变了内部程序：负责帮助神经元成熟、生长长连接以及形成突触的基因被调低了；与此同时，与能量生产和细胞生长相关的基因被调高了。这就像细胞被告知要保持在快速生长和能量消耗的状态，而不是稳定下来成为专门化的成熟大脑细胞。雌激素的暴露效果要弱得多，尽管它也增加了能量相关的活动。
研究人员随后观察了一个名为 NTRK2 的特定基因，该基因对神经元发育至关重要，且已知受激素影响。他们发现，在实验室模型中，雄激素降低了该基因的活性。当他们回看实际的人类大脑组织（处于怀孕中期）时，发现了一个与此发现完美匹配的模式。在发育中大脑的建设细胞中，NTRK2 基因在女性中的活性显著高于男性。这与以下观点一致：胎儿体内天然存在的较高水平的雄激素起到了降低该基因活性的作用，而女性较低的水平则允许该基因保持较高的活性。这种差异在仍在分裂的细胞中最为显著，并且在神经元成熟后基本消失。
这项研究还将这些激素效应与自闭症风险联系起来。研究人员确定了一组被雄激素抑制且在女性中天然更活跃的基因。他们发现，这组特定的基因富集了已知的自闭症风险因子。这表明，发育过程中激素水平的自然变化（即微妙地调节这些特定的遗传程序）可能会导致男性自闭症患病率较高。研究结果表明，性激素并不会重写大脑的整个蓝图。相反，它们作为选择性的调节器，在特定的时间、针对特定的细胞类型，对特定的生物程序进行精细调节。通过让某些细胞保持在生长状态并延迟其成熟，雄激素可能会创造出一种发育轨迹，当这种轨迹与其他遗传因素结合时，会增加患自闭症的可能性。这为这种现象提供了一个具体的生物学机制，即在发育的关键窗口期，激素暴露的微小差异如何导致神经发育障碍中出现的显著性别差异。
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