Sex Steroid Hormone Signaling Tunes Metabolic and Neuronal Programs in Human Cortical Development
Questo studio dimostra che gli ormoni steroidei sessuali, in particolare gli androgeni, agiscono come modulatori selettivi e dipendenti dallo stato cellulare dei programmi di maturazione metabolica e neuronale nelle linee cellulari corticali umane in via di sviluppo, offrendo una potenziale spiegazione meccanicistica per il bias maschile nei disturbi dello spettro autistico.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Il disturbo dello spettro autistico è una condizione che influenza il modo in cui le persone interagiscono con il mondo, ed è sorprendentemente più comune nei maschi che nelle femmine. Per decenni, gli scienziati hanno cercato la ragione biologica alla base di questo divario. Sebbene siano noti molti fattori genetici che contribuiscono all'autismo, essi non spiegano appieno perché la condizione si manifesti con tanta frequenza nei maschi. Un'idea di lunga data è che gli ormoni sessuali — i messaggeri chimici come il testosterone e l'estrogeno che guidano lo sviluppo dei corpi maschili e femminili — possano anche plasmare il cervello in via di sviluppo in modi che influenzano questo rischio. Nei tessuti riproduttivi, si sa che questi ormoni attivano e disattivano i geni, ma il loro ruolo nel cervello umano durante la gravidanza è rimasto un mistero. Capire se questi ormoni agiscano come sottili regolatori dello sviluppo cerebrale o come potenti riprogrammatori del codice genetico del cervello è essenziale per comprendere le origini delle differenze sessuali nei disturbi dello sviluppo neurologico.
Un team di ricercatori si è messo in viaggio per risolvere questo enigma osservando direttamente il tessuto cerebrale umano e modelli di laboratorio del cervello in via di sviluppo. Si sono concentrati sulla corteccia, lo strato esterno del cervello responsabile del pensiero complesso, durante la metà della gravidanza, quando il cervello sta costruendo la sua struttura di base. Utilizzando strumenti avanzati per leggere le istruzioni genetiche all'interno delle singole cellule, hanno prima mappato dove si trovano i recettori per gli ormoni sessuali. Questi recettori sono come serrature in cui gli ormoni devono incastrarsi per inviare un segnale. I ricercatori hanno scoperto che queste serrature sono presenti nel cervello umano in via di sviluppo, ma non sono ovunque. I recettori per gli androgeni, la classe di ormoni che include il testosterone, sono stati trovati soprattutto nelle cellule che fungono da squadra di costruzione del cervello, note come glia radiale e progenitori intermedi. Queste sono le cellule che si dividono per creare nuovi neuroni. I recettori per l'estrogeno sono stati trovati più ampiamente in diversi tipi di cellule, ma erano anche più abbondanti in queste stesse cellule costruttrici. Questa distribuzione suggerisce che gli ormoni possano avere la loro influenza più forte sulle cellule che sono ancora in crescita e in divisione, piuttosto che sui neuroni maturi che hanno già terminato il loro lavoro.
Per vedere cosa accade quando questi ormoni sono presenti, gli scienziati hanno fatto crescere cellule cerebrali umane in laboratorio, creando piccoli modelli tridimensionali della corteccia chiamati organoidi. Hanno esposto questi modelli a livelli fisiologici di diidrotestosterone, una forma potente di androgeno, ed estradiol, una forma di estrogeno, per un singolo giorno. I risultati hanno mostrato una chiara differenza nel modo in cui le cellule cerebrali rispondono. L'esposizione agli androgeni ha innescato una reazione molto più forte rispetto all'esposizione all'estrogeno. Quando le cellule sono state esposte agli androgeni, hanno spostato la loro programmazione interna. I geni responsabili dell'aiutare i neuroni a maturare, crescere con lunghe connessioni e formare sinapsi sono stati ridotti. Allo stesso tempo, i geni legati alla produzione di energia e alla crescita cellulare sono stati aumentati. Era come se alle cellule venisse ordinato di rimanere in uno stato di rapida crescita e consumo di energia invece di stabilizzarsi per diventare cellule cerebrali specializzate e mature. L'esposizione all'estrogeno ha avuto un effetto molto più debole, sebbene abbia anche aumentato l'attività legata all'energia.
I ricercatori hanno poi esaminato un gene specifico chiamato NTRK2, che è crucialo per lo sviluppo dei neuroni ed è noto per essere influenzato dagli ormoni. Hanno scoperto che, nei modelli di laboratorio, gli androgeni riducono l'attività di questo gene. Quando hanno guardato nuovamente il vero tessuto cerebrale umano della metà della gravidanza, hanno visto un modello che corrispondeva perfettamente a questa scoperta. Nelle cellule costruttrici del cervello in via di sviluppo, il gene NTRK2 era significativamente più attivo nelle femmine che nei maschi. Ciò si allinea all'idea che gli alti livelli di androgeni naturalmente presenti nei feti maschi agiscano per abbassare l'attività di questo gene, mentre i bassi livelli nelle femmine permettono a esso di rimanere più alto. Questa differenza è più pronunciata nelle cellule che sono ancora in divisione ed è in gran parte assente una volta che i neuroni sono maturati.
Lo studio ha anche collegato questi effetti ormonali al rischio di autismo. I ricercatori hanno identificato un gruppo di geni che sono soppressi dagli androgeni e che sono naturalmente più attivi nelle femmine. Hanno scoperto che questo gruppo specifico di geni è pesantemente arricchito con noti fattori di rischio per l'autismo. Ciò suggerisce che la naturale variazione nei livelli ormonali durante lo sviluppo, che regola sottilmente questi specifici programmi genetici, potrebbe contribuire alla maggiore prevalenza dell'autismo nei maschi. Le scoperte indicano che gli ormoni sessuali non riscrivono l'intero progetto del cervello. Inveve, agiscono come modulatori selettivi, regolando finemente specifici programmi biologici in tipi cellulari specifici in momenti specifici. Mantenendo certe cellule in uno stato di crescita e ritardandone la maturazione, gli androgeni possono creare una traiettoria di sviluppo che, combinata con altri fattori genetici, aumenta la probabilità di autismo. Ciò fornisce un meccanismo biologico concreto per capire come piccole differenze nell'esposizione ormonale durante una finestra critica dello sviluppo possano portare alle profonde differenze sessuali osservate nei disturbi dello sviluppo neuroevolutivo.
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