Sex Steroid Hormone Signaling Tunes Metabolic and Neuronal Programs in Human Cortical Development
Diese Studie zeigt, dass Geschlechtshormone, insbesondere Androgene, als selektive, zellzustandsabhängige Modulatoren metabolischer und neuronaler Reifungsprogramme in sich entwickelnden menschlichen kortikalen Linien wirken und somit eine potenzielle mechanistische Erklärung für die männliche Präferenz bei Autismus-Spektrum-Störungen bieten.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Die Autismus-Spektrum-Störung ist eine Erkrankung, die die Art und Weise beeinflusst, wie Menschen mit der Welt interagieren, und sie tritt bei Jungen auffallend häufiger auf als bei Mädchen. Seit Jahrzehnten suchen Wissenschaftler nach dem biologischen Grund für diese Diskrepanz. Zwar sind viele genetische Faktoren bekannt, die zu Autismus beitragen, aber sie erklären nicht vollständig, warum die Erkrankung bei Männern so viel häufiger auftritt. Eine langjährige Idee ist, dass Sexualhormone – die chemischen Botenstoffe wie Testosteron und Östrogen, die die Entwicklung männlicher und weiblicher Körper steuern – auch das sich entwickelnde Gehirn auf eine Weise beeinflussen könnten, die dieses Risiko prägt. In den Fortpflanzungsorganen ist bekannt, dass diese Hormone Gene an- und ausschalten, aber ihre Rolle im menschlichen Gehirn während der Schwangerschaft blieb ein Mysterium. Zu verstehen, ob diese Hormone als subtile Regler der Gehirnentwicklung oder als mächtige Umprogrammierer des genetischen Codes des Gehirns wirken, ist entscheidend für das Verständnis der Ursprünge geschlechtsspezifischer Unterschiede bei neuroentwicklungsbedingten Störungen.
Ein Forscherteam machte sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem es direkt menschliches Hirngewebe und Labormodelle des sich entwickelnden Gehirns untersuchte. Sie konzentrierten sich auf den Kortex, die äußere Schicht des Gehirns, die für komplexes Denken verantwortlich ist, während der Mitte der Schwangerschaft, wenn das Gehirn seine Grundstruktur aufbaut. Mithunter Einsatz fortschrittlicher Werkzeuge, um die genetischen Anweisungen innerhalb einzelner Zellen zu lesen, kartierten sie zunächst, wo sich die Rezeptoren für Sexualhormone befinden. Diese Rezeptoren sind wie Schlösser, in die die Hormone passen müssen, um ein Signal zu senden. Die Forscher fanden heraus, dass diese Schlösser im sich entwickelnden menschlichen Gehirn vorhanden sind, aber nicht überall vorkommen. Die Rezeptoren für Androgene, die Klasse von Hormonen, zu der unter anderem Testosteron gehört, wurden hauptsächlich in den Zellen gefunden, die als die „Baucrew“ des Gehirns fungieren, bekannt als Radialglia und intermediäre Progenitorzellen. Dies sind die Zellen, die sich teilen, um neue Neuronen zu erzeugen. Die Rezept Rezeptoren für Östrogen wurden breiter über verschiedene Zelltypen verteilt gefunden, waren aber ebenfalls am stärksten in diesen gleichen Konstruktionszellen vorhanden. Diese Verteilung legt nahe, dass Hormone ihren stärksten Einfluss auf die Zellen haben könnten, die noch wachsen und sich teilen, und weniger auf die reifen Neuronen, die ihre Arbeit bereits abgeschlossen haben.
Um zu sehen, was passiert, wenn diese Hormone vorhanden sind, züchteten die Wissenschaftler menschliche Gehirnzellen im Labor und schufen so winzige, dreidimensionale Modelle des Kortex, sogenannte Organoide. Sie setzten diese Modelle physiologischen Konzentrationen von Dihydrotestosteron, einer potenten Form eines Androgens, und Estradiol, einer Form von Östrogen, für einen einzigen Tag aus. Die Ergebnisse zeigten einen klaren Unterschied darin, wie die Gehirnzellen reagierten. Die Androgenexposition löste eine viel stärkere Reaktion aus als die Östrogenexposition. Als die Zellen den Androgenen ausgesetzt wurden, änderten sie ihre interne Programmierung. Die Gene, die für die Reifung und das Wachstum langer Verbindungen sowie die Bildung von Synapsen bei Neuronen verantwortlich sind, wurden herunterreguliert. Gleichzeitig wurden Gene, die mit der Energiegewinnung und dem Zellwachstum zusammenhängen, hochreguliert. Es war, als würden die Zellen angewiesen, in einem Zustand schnellen Wachstums und hohen Energieverbrauchs zu verharren, anstatt sich zu spezialisierten, reifen Gehirnzellen zu entwickeln. Die Östrogenexposition hatte einen viel schwächeren Effekt, obwohl sie auch die energiebezogene Aktivität steigerte.
Die Forscher untersuchten daraufhin ein spezifisches Gen namens NTRK2, das entscheidend für die Neuronentwicklung ist und bekannt dafür ist, durch Hormone beeinflusst zu werden. Sie fanden heraus, dass Androgene in den Labormodellen die Aktivität dieses Gens reduzierten. Als sie zurück zum tatsächlichen menschlichen Hirngewebe aus der Mitte der Schwangerschaft blickten, sahen sie ein Muster, das dieser Erkenntnis perfekt entsprach. In den Konstruktionszellen des sich entwickelnden Gehirns war das NTRK2-Gen bei Weibchen signifikant aktiver als bei Männchen. Dies deckt sich mit der Vorstellung, dass die natürlich höheren Mengen an Androgenen, die bei männlichen Föten vorhanden sind, dazu führen, die Aktivität dieses Gens zu senken, während die niedrigeren Mengen bei Weibchen es ermöglichen, dass es höher bleibt. Dieser Unterschied ist in den Zellen, die sich noch teilen, am ausgeprägtesten und verschwindet weitgehend, sobald die Neuronen gereift sind.
Die Studie verknüpfte diese hormonellen Effekte auch mit dem Risiko für Autismus. Die Forscher identifizierten eine Gruppe von Genen, die durch Androgene unterdrückt werden und bei Weibchen natürlicherweise aktiver sind. Sie fanden heraus, dass diese spezifische Gruppe von Genen stark angereichert mit bekannten Risikofaktoren für Autismus ist. Dies deutet darauf hin, dass die natürliche Variation der Hormonspiegel während der Entwicklung, die diese spezifischen genetischen Programme subtil abstimmt, zum höheren Auftreten von Autismus bei Männern beitragen könnte. Die Ergebnisse zeigen, dass Sexualhormone nicht den gesamten Bauplan des Gehirns umschreiben. Stattdessen wirken sie als selektive Modulatoren, die spezifische biologische Programme in bestimmten Zelltypen zu bestimmten Zeiten feinabstimmen. Indem sie bestimmte Zellen in einem Zustand des Wachstums halten und deren Reifung verzögern, könnten Androgene eine Entwicklungsbahn schaffen, die, in Kombination mit anderen genetischen Faktoren, die Wahrscheinlichkeit für Autismus erhöht. Dies liefert einen konkreten biologischen Mechanismus dafür, wie kleine Unterschiede in der Hormonexposition während eines kritischen Zeitfensters der Entwicklung zu den tiefgreifenden Geschlechtsunterschieden bei neuroentwicklungsbedingten Störungen führen könnten.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.