Sex Steroid Hormone Signaling Tunes Metabolic and Neuronal Programs in Human Cortical Development
Deze studie toont aan dat seksuele steroidhormonen, in het bijzonder androgenen, fungeren als selectieve, celtoestandsafhankelijke modulatoren van metabole en neuronale maturatieprogramma's in ontwikkelende menselijke corticale lineages, wat een potentiële mechanistische verklaring biedt voor de mannelijke bias bij autismespectrumstoornissen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Autismespectrumstoornis is een conditie die invloed heeft op hoe mensen met de wereld omgaan, en het komt opvallend veel vaker voor bij jongens dan bij meisjes. Al decennia lang zoeken wetenschappers naar de biologische reden achter deze kloof. Hoewel veel genetische factoren bekend zijn die bijdragen aan autisme, verklaren zij niet volledig waarom deze conditie zo veel frequenter voorkomt bij mannen. Een langlopende gedachte is dat geslachtshormonen — de chemische boodschappers zoals testosteron en oestrogeen die de ontwikkeling van het mannelijke en vrouwelijke lichaam sturen — ook de ontwikkelende hersenen op manieren kunnen vormen die deze risico's beïnvloeden. In reproductieve weefsels staan deze hormonen erom bekend genen aan en uit te zetten, maar hun rol in de menselijke hersenen tijdens de zwangerschap is een mysterie gebleven. Begrijpen of deze hormonen fungeren als subtiele regelaars van de hersenontwikkeling of als krachtige herschrijvers van de genetische code van de hersenen, is essentend om de oorsprong van de geslachtsverschillen in neurodevelopmentale stoornissen te begrijpen.
Een team van onderzoekers zette zich schouder aan schouder om dit puzzelstuk op te lossen door direct naar menselijk hersenweefsel en laboratoriummodellen van de ontwikkelende hersenen te kijken. Ze richtten zich op de cortex, de buitenste laag van de hersenen die verantwoordelijk is voor complex denken, tijdens het midden van de zwangerschap wanneer de hersenen hun basisstructuur opbouwen. Met behulp van geavanceerde instrumenten om de genetische instructies binnen individuele cellen te lezen, brachten ze eerst in kaart waar de receptoren voor geslachtshormonen zich bevinden. Deze receptoren zijn als sloten waar de hormonen in moeten passen om een signaal te sturen. De onderzoekers vonden dat deze sloten aanwezig zijn in de ontwikkelende menselijke hersenen, maar ze zijn niet overal. De receptoren voor androgenen, de klasse hormonen waartoe onder andere testosteron behoort, werden voornamelijk gevonden in de cellen die fungeren als de bouwploeg van de hersenen, bekend als radiale glia en intermediaire progenitorcellen. Dit zijn de cellen die delen om nieuwe neuronen te creëren. De receptoren voor oestrogeen werden breder verspreid over verschillende celtypen gevonden, maar waren ook het meest talrijk in dezezelfde bouwcellen. Deze verdeling suggereert dat hormonen hun sterkste invloed kunnen hebben op de cellen die nog groeien en delen, in plaats van op de volwassen neuronen die hun werk al hebben voltooid.
Om te zien wat er gebeurt wanneer deze hormonen aanwezig zijn, kweekten de wetenschappers menselijke hersencellen in het laboratorium, waarbij ze kleine, driedimensionale modellen van de cortex maakten, genaamd organoïden. Ze stelden deze modellen bloot aan fysiologische niveaus van dihydrotestosteron, een krachtige vorm van androgeen, en estradiol, een vorm van oestrogeen, gedurende één dag. De resultaten toonden een duidelijk verschil in hoe de hersencellen reageerden. De blootstelling aan androgenen veroorzaakte een veel sterkere reactie dan de oestrogeenblootstelling. Wanneer de cellen werden blootgesteld aan androgenen, veranderden ze hun interne programmering. De genen die verantwoordelijk zijn voor het helpen van neuronen bij hun rijping, het groeien van lange verbindingen en het vormen van synapsen, werden naar beneden bijgesteld. Tegelijkertijd werden genen gerelateerd aan energieproductie en celgroei naar boven bijgesteld. Het was alsof de cellen de opdracht kregen om in een staat van snelle groei en energieverbruik te blijven in plaats van te settelen om gespecialiseerde, volwassen hersencellen te worden. De oestrogeenblootstelling had een veel zwakker effect, hoewel deze ook de activiteit gerelateerd aan energie verhoogde.
De onderzoekers keken vervolgens naar een specifiek gen genaamd NTRK2, dat cruciaal is voor de ontwikkeling van neuronen en bekend staat als beïnvloedbaar door hormonen. Ze ontdekten dat androgenen in de laboratoriummodellen de activiteit van dit gen verminderen. Toen ze terugkeken naar het werkelijke menselijke hersenweefsel uit het midden van de zwangerschap, zagen ze een patroon dat perfect overeenkwam met deze bevinding. In de bouwcellen van de ontwikkelende hersenen was het NTRK2-gen aanzienlijk actiever in vrouwen dan in mannen. Dit komt overeen met het idee dat de hogere niveaus van androgenen die van nature aanwezig zijn in mannelijke foetussen, de activiteit van dit gen verlagen, terwijl de lagere niveaus in vrouwen ervoor zorgen dat het hoger blijft. Dit verschil is het meest uitgesproken in de cellen die nog aan het delen zijn en verdwijnt grotendeels zodra de neuronen zijn volgroeid.
De studie verbond deze hormonale effecten ook aan het risico op autisme. De onderzoekers identificeerden een groep genen die worden onderdrukt door androgenen en van nature actiever zijn in vrouwen. Ze vonden dat deze specifieke groep genen zwaar verrijkt is met bekende risicofactoren voor autisme. Dit suggereert dat de natuurlijke variatie in hormoonspiegels tijdens de ontwikkeling, die deze specifieke genetische programma's subtiel afstemt, kan bijdragen aan de hogere prevalentie van autisme bij mannen. De bevindingen wijzen erop dat geslachtshormonen niet het volledige blauwdruk van de hersenen herschrijven. In plaats daarvan fungeren ze als selectieve modulatoren die specifieke biologische programma's in specifieke celtypen op specifieke momenten fijn afstemmen. Door bepaalde cellen in een staat van groei te houden en hun rijping te vertragen, kunnen androgenen een ontwikkelingspad creëren dat, wanneer gecombineerd met andere genetische factoren, de waarschijnlijkheid van autisme vergroot. Dit biedt een concreet biologisch mechanisme voor hoe kleine verschillen in hormoonblootstelling tijdens een kritieke periode van de ontwikkeling kunnen leiden tot de diepgaande geslachtsverschillen die gezien worden bij neurodevelopmentale stoornissen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.