Sex Steroid Hormone Signaling Tunes Metabolic and Neuronal Programs in Human Cortical Development
본 연구는 성호르몬, 특히 안드로겐이 발달 중인 인간 피질 계통의 대사 및 신경 성숙 프로그램에 대해 선택적이고 세포 상태 의존적인 조절 인자로 작용함을 입증하며, 이는 자폐 스펙트럼 장애에서 나타나는 남성 편향성에 대한 잠재적인 기전적 설명을 제공한다.
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자폐 스펙트럼 장애는 사람들이 세상과 상호작용하는 방식에 영향을 미치는 질환이며, 여성보다 남성에게서 현저히 더 흔하게 나타납니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 격차 뒤에 숨겨진 생물학적 이유를 찾아왔습니다. 자폐증에 기여하는 많은 유전적 요인들이 알려져 있지만, 이들은 왜 이 질환이 남성에게 훨씬 더 자주 나타나는지를 완전히 설명하지는 못합니다. 오랜 기간 지속된 하나의 아이디어는 테스토스테론과 에스트로겐처럼 남성과 여성의 신체 발달을 안내하는 화학적 전령인 성호르몬이, 뇌의 발달에 영향을 미치는 방식으로 발달 중인 뇌를 형성할 수도 있다는 것입니다. 생식 조직에서 이 호르몬들은 유전자를 켜거나 끄는 것으로 알려져 있지만, 임신 중 인간의 뇌에서 이들의 역할은 미스터리로 남아 있었습니다. 성호르몬이 뇌 발달의 미묘한 조절자 역할을 하는지, 아니면 뇌의 유전적 코드를 강력하게 재구성하는 역할을 하는지를 이해하는 것은 신경 발달 장애의 성별 차이의 기원을 이해하는 데 필수적입니다.
연구팀은 인간의 뇌 조직과 실험실의 발달 중인 뇌 모델을 직접 관찰함으로써 이 수수께집을 풀기 위해 연구를 시작했습니다. 그들은 뇌가 기본적인 구조를 구축하는 임신 중기, 복잡한 사고를 담당하는 뇌의 외층인 피질에 집중했습니다. 개별 세포 내부의 유전적 지침을 읽는 첨단 도구를 사용하여, 그들은 먼저 성호르몬 수용체가 어디에 위치하는지를 지도화했습니다. 이 수용체들은 호르몬이 신호를 보내기 위해 끼워 맞춰져야 하는 자물쇠와 같습니다. 연구진은 이 자물쇠들이 발달 중인 인간의 뇌에 존재하지만, 모든 곳에 있는 것은 아니라는 사실을 발견했습니다. 테스토스테론을 포함하는 안드로겐 계열의 수용체는 주로 뇌의 건설 작업반 역할을 하는 세포들, 즉 방사형 글리아(radial glia)와 중간 전구세포(intermediate progenitors)에서 발견되었습니다. 이들은 새로운 뉴런을 만들기 위해 분열하는 세포들입니다. 에스트로겐 수용체는 다양한 세포 유형에 걸쳐 더 넓게 발견되었지만, 이들 역시 동일한 건설 세포들에서 가장 풍부했습니다. 이러한 분포는 호르몬이 이미 일을 마친 성숙한 뉴런보다는 여전히 성장하고 분열 중인 세포들에 가장 강력한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
이 호르몬들이 존재할 때 어떤 일이 일어나는지 확인하기 위해, 과학자들은 실험실에서 인간 뇌 세포를 키워 피질의 아주 작은 3차원 모델인 오가노이드를 만들었습니다. 그들은 이 모델들을 생리적 수준의 디하이드로테스토스테론(강력한 형태의 안드로겐)과 에스트라디올(에스트로겐의 한 형태)에 단 하루 동안 노출시켰습니다. 결과는 뇌 세포가 어떻게 반응하는지에 대해 명확한 차이를 보여주었습니다. 안드로겐 노출은 에스트로겐 노출보다 훨씬 더 강한 반응을 유발했습니다. 세포들이 안드로겐에 노출되었을 때, 그들은 내부 프로그래밍을 변화시켰습니다. 뉴런이 성숙하고, 길게 연결되며, 시냅스를 형성하도록 돕는 유전자들의 활동은 낮아졌습니다. 동시에 에너지 생산 및 세포 성장과 관련된 유전자들은 활성화되었습니다. 그것은 마치 세포들에게 전문화된 성숙한 뇌 세포가 되어 안착하기보다는, 빠른 성장과 에너지 소비 상태에 머물도록 명령을 내리는 것과 같았습니다. 에스트로겐 노출은 훨씬 약한 효과를 보였으나, 이 역시 에너지 관련 활동을 증가시키기는 했습니다.
연구진은 뉴런 발달에 결정적이며 호르몬의 영향을 받는 것으로 알려진 NTRK2라는 특정 유전자를 살펴보았습니다. 그들은 실험실 모델에서 안드로겐이 이 유전자의 활성을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 실제 임신 중기 인간의 뇌 조직을 다시 살펴보았을 때, 그들은 이 발견과 완벽하게 일치하는 패턴을 확인했습니다. 발달 중인 뇌의 건설 세포들에서 NTRK2 유전자는 여성에서 남성보다 유의미하게 더 활발했습니다. 이는 높은 수준의 안드로겐이 자연적으로 존재하는 남성 태아의 안드로겐이 이 유전자의 활성을 낮추는 작도로 작용하는 반면, 낮은 수준의 에스트로겐은 이 유전자가 더 높게 유지되도록 허용한다는 아이디어와 일치합니다. 이러한 차이는 여전히 분열 중인 세포에서 가장 두드러지며, 뉴런이 성숙하면 거의 사라집니다.
연구진은 또한 이러한 호르몬 효과를 자폐 위험과 연결 지었습니다. 연구진은 안드로겐에 의해 억제되며 자연적으로 여성에게 더 활발한 유전자 그룹을 식별했습니다. 그들은 이 특정 유전자 그룹이 자폐의 알려진 위험 인자들로 가득 차 있다는 것을 발견했습니다. 이는 발달 과정 중의 자연적인 호르몬 수치의 변화가 이러한 특정 유전 프로그램들을 미묘하게 조율함으로써, 남성에게서 자폐의 높은 유병률에 기여할 수 있음을 시사합니다. 이 연구 결과는 성호르몬이 뇌의 전체 청사진을 다시 쓰는 것이 아니라, 특정 세포 유형에서 특정 시기에 특정 생물학적 프로그램을 정밀하게 조정하는 선택적 조절자 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 특정 세포들을 성장 상태로 유지하고 성숙을 지연시킴으로써, 안드로겐은 다른 유전적 요인들과 결합했을 때 자폐의 가능성을 높이는 발달 궤적을 만들어낼 수 있습니다. 이는 발달의 결정적 시기에 호르몬 노출의 작은 차이가 어떻게 신경 발달 장애에서 보이는 심대한 성별 차이로 이어질 수 있는지에 대한 구체적인 생물학적 메커니즘을 제공합니다.
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