Foldseek-Interface reveals a protein interface universe far from complete
作者们介绍了 Foldseek-Interface，这是一种在相互作用组规模上对蛋白质相互作用界面进行聚类的极高效方法，它揭示了大量此前未被表征的结合模式多样性，并为探索界面演化和病原体模拟提供了一个免费开放的资源。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
细胞内部的生命依赖于蛋白质之间持续且复杂的对话。这些分子是生物界的劳动者，为了完成任何工作，它们必须找到彼此并紧密结合。有时它们形成坚硬、永久的结构，就像建筑的梁柱。其他时候，它们只是短暂地接触以传递信号，然后又各自漂离，就像一次快速的握手。两个蛋白质接触的具体形状被称为“界面”。正是这种接触点的独特几何形状，决定了相互作用是否发生、强度如何以及结果为何。几十年来，科学家们一直在绘制单个蛋白质形状的图谱，编纂着存在的庞大分子形式库。但虽然我们了解单个部分的样貌，却一直缺乏一种系统的方法来绘制这些部件组合在一起的数十亿种不同方式。如果没有这些交会点的地图，就很难理解细胞功能的全貌、细胞如何进化，或者疾病是如何劫持这些连接的。
一组研究人员现在创建了这张缺失的地图。他们开发了一种名为 Foldseek-Interface 的新方法，将蛋白质界面的三维形状视为简单的文本字符串。这种巧妙的转换使得计算机能够以比旧工具快得多的速度，搜索并比较数百万个此类交会点。通过将此方法应用于目前科学界已知的每一种蛋白质复合物，该团队发现，蛋白质界面的宇宙比此前认为的更加广阔和多样。他们发现，当我们忙于编纂单个蛋白质的形状时，蛋白质相互连接的方式在很大程度上仍是尚未被探索的领域。
研究人员首先提取了整个实验确定的蛋白质结构库（即蛋白质数据库，Protein Data Bank），其中包含超过 300 万对相互作用的蛋白质。利用他们的新工具，他们提取了这些蛋白质接触的具体原子，并将这些形状转换为可搜索的格式。这使得他们能够将相似的界面归为一类，无论蛋白质本身看起来是否不同。其结果是实现了大规模的去冗余：这 300 万对蛋白质被组织成了 77,167 个独特的簇。每个簇代表一种独特的交会类型，即自然界反复使用的重复拓扑家族。这一资源现在已向科学家免费开放，提供了一种在已知蛋白质结构的全宇宙中搜索相似界面的方法。
最令人震惊的发现之一是，我们目前对蛋白质相互作用的看法存在严重的偏差。数据库主要由稳定的、刚性的界面组成，其中两种蛋白质都是完全折叠且有序的。然而，研究人员怀疑这是科学研究方式造成的人为现象，而非现实反映。在活细胞中，许多相互作用涉及那些松散或无序的蛋白质，它们通过短暂接触来调节信号。这些灵活的相互作用在实验室中很难捕捉，因此在数据中代表性不足。这项研究表明，蛋白质界面的真实景观可能比我们目前的地图所展示的更富含这些无序、瞬时的连接。
该团队还利用这张新地图观察了这些界面是如何进化的。他们发现，自然界经常从不同的起点得出相同的解决方案。在某些情况下，具有完全不同整体形状的蛋白质进化出了使用完全相同的界面几何形状来与伙伴结合的能力。这种被称为“趋同进化”的现象表明，某些形状确实是解决结合问题的最有效方式。研究人员还发现了病原体（如细菌和病毒）进化出模仿人类蛋白质界面的案例。通过复制这些形状，入侵者可以欺骗人类细胞与其发生相互作用，从而有效地劫持细胞的机制。这项新工具使团队能够高精度地识别这些模仿事件，揭示了病毒通常如何使用短小的、柔性的片段来复制人类界面，而细菌则倾向于使用更刚性、折叠程度更高的结构。
最后，研究人员测试了这种方法是否能帮助理解由人工智能生成的预测蛋白质结构的洪流。他们搜索了一个预测的人类蛋白质复合物数据库，以查看人工智能是否发明了在实验记录中尚不存在的新类型界面。他们发现了数千个预测界面，在已知数据库中找不到匹配项。虽然其中许多可能是预测过程中的错误或人工产物，但仔细审查后发现了一些极具前景的候选对象。这些候选对象包括可能涉及核糖体功能、细胞信号传导以及细胞内物质运输的新型潜在相互作用。这些发现表明，人工智能不仅仅是在证实我们已知的知识，而且正在积极地指向一个实验科学尚未发现的隐藏蛋白质相互作用层。
这项工作提供了一个观察生命分子机器的新视角。通过将焦点从整个蛋白质转向特定的接触点，研究人员打开了一扇通往生物相互作用多样性的窗口。他们构建的地图并不完整；作者指出，实验数据仍然偏向于稳定的结构，且界面宇宙的真实规模仍有待全面绘制。然而，他们创造的工具提供了一种导航这一空间的力量，允许科学家在分子结合的混沌中寻找规律。随着更多预测结构的出现，这种方法很可能会揭示更多驱动生命系统复杂性的隐藏连接。
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