Foldseek-Interface reveals a protein interface universe far from complete

La vita all'interno di una cellula dipende da una conversazione costante e intricata tra proteine. Queste molecole sono i lavoratori della biologia e, per portare a termine qualsiasi compito, devono trovarsi e incastrarsi l'una con l'altra. A volte formano strutture rigide e permanenti, come le travi di un edificio. Altre volte, si toccano brevemente per inviare un segnale e poi si allontanano, come una rapida stretta di mano. La forma specifica in cui due proteine si toccano è chiamata interfaccia. È la geometria unica di quel punto d'incontro che determina se l'interazione avviene, quanto sia forte e quale sarà il risultato. Per decenni, gli scienziati hanno mappato le forme delle singole proteine, catalogando la vasta biblioteca di forme molecolari esistenti. Ma mentre conosciamo l'aspetto dei singoli pezzi, ci è mancata un modo sistematico per mappare i miliardi di modi diversi in cui quei pezzi possono incastrarsi. Senza una mappa di questi luoghi d'incontro, è difficile comprendere l'intera portata del funzionamento delle cellule, di come evolvano o di come le malattie possano dirottare queste connessioni.

Un team di ricercatori ha ora creato quella mappa mancante. Hanno sviluppato un nuovo metodo chiamato Foldseek-Interface, che tratta le forme tridimensionali delle interfacce proteiche come se fossero semplici stringhe di testo. Questa intelligente conversione permette ai computer di cercare e confrontare milioni di questi punti d'incontro in una frazione del tempo necessario con gli strumenti più vecchi. Applicando questo metodo a ogni complesso proteico attualmente noto alla scienza, il team ha scoperto che l'universo delle interfacce proteiche è molto più vasto e diversificato di quanto precedentemente pensato. Hanno scoperto che, mentre eravamo impegnati a catalogare le forme delle singole proteine, i modi in cui quelle proteine si connettono sono ancora in gran parte territori inesplorati.

I ricercatori hanno iniziato prendendo l'intera libreria di strutture proteiche determinate sperimentalmente, nota come Protein Data Bank, che contiene oltre tre milioni di coppie di proteine interagenti. Utilizzando il loro nuovo strumento, hanno estratto gli atomi specifici dove queste proteine si toccano e hanno convertito quelle forme in un formato ricercabile. Ciò ha permesso loro di raggruppare interfacce simili insieme, indipendentemente dal fatto che le proteine stesse apparissero diverse. Il risultato è stato una massiccia riduzione della ridondanza: le tre milioni di coppie sono state organizzate in 77.167 cluster distinti. Ogni cluster rappresenta un tipo unico di luogo d'incontro, una ricorrente famiglia topologica che la natura ha usato ripetutamente. Questa risorsa è ora liberamente disponibile per gli scienziati, offrendo un modo per cercare interfacce simili in tutto l'universo noto delle strutture proteiche.

Uno dei risultati più sorprendenti è stato che la nostra attuale visione delle interazioni proteiche è fortemente sbilanciata. Il database è dominato da interfacce stabili e rigide, dove entrambe le proteine sono completamente ripiegate e ordinate. Tuttavia, i ricercatori sospettano che questo sia un artefatto del modo in cui la scienza è stata condotta, non un riflesso della realtà. Nelle cellule viventi, molte interazioni coinvolgono proteine che sono flessibili o disordinate, toccandosi brevemente per regolare i segnali. Queste interazioni flessibili sono molto più difficili da catturare in un laboratorio, quindi sono sottorappresentate nei dati. Lo studio suggerisce che il vero panorama delle interfacce proteiche sia probabilmente molto più ricco di queste connessioni disordinate e transitorie rispetto a quanto mostrino le nostre mappe attuali.

Il team ha anche utilizzato questa nuova mappa per osservare come queste interfacce si siano evolute. Hanno scoperto che la natura spesso arriva alla stessa soluzione partendo da punti di partenza differenti. In alcuni casi, proteine con forme complessive completamente diverse si sono evolute per utilizzare la stessa identica geometria di interfaccia per legarsi a un partner. Questo fenomeno, noto come evoluzione convergente, suggerisce che certe forme siano semplicemente il modo più efficiente per risolvere un problema di legame. I ricercatori hanno anche identificato casi in cui i patogeni, come batteri e virus, si sono evoluti per mimare le interfacce delle proteine umane. Copiando queste forme, gli invasori possono ingannare le cellule umane affinché interagiscano con loro, dirottando efficacemente il macchinario cellulare. Il nuovo strumento ha permesso al team di individuare questi eventi di mimetismo con alta precisione, rivelando come i virus spesso utilizzino segmenti brevi e flessibili per copiare le interfacce umane, mentre i batteri tendono a usare strutture più rigide e ripiegate.

Infine, i ricercatori hanno testato se questo metodo potesse aiutare a dare un senso al flusso di strutture proteiche predette generato dall'intelligenza artificiale. Hanno cercato attraverso un database di complessi proteici umani predetti per vedere se l'IA avesse inventato nuovi tipi di interfacce che non esistono ancora nel record sperimentale. Hanno trovato migliaia di interfacce predette che non avevano corrispondenza nel database noto. Sebbene molti di questi fossero probabilmente errori o artefatti del processo di predizione, una revisione attenta ha rivelato diversi candidati promettenti. Questi includevano potenziali nuove interazioni coinvolte nella funzione del ribosoma, nella segnalazione cellulare e nel trasporto di materiali all'interno della cellula. Questi risultati suggeriscono che l'intelligenza artificiale non si limiti a confermare ciò che già sappiamo, ma stia attivamente indicando uno strato nascosto di interazioni proteiche che la scienza sperimentale non ha ancora scoperto.

Il lavoro fornisce una nuova lente attraverso la quale guardare la macchina molecolare della vita. Spostando l'attenzione dalla proteina intera al punto specifico di contatto, i ricercatori hanno aperto una finestra sulla diversità dell'interazione biologica. La mappa che hanno costruito non è completa; gli autori osservano che i dati sperimentali sono ancora distorti verso le strutture stabili e che l'effettiva estensione dell'universo delle interfacce deve ancora essere interamente mappata. Tuttavia, lo strumento che hanno creato offre un modo potente per navigare in questo spazio, permettendo agli scienziati di trovare schemi nel caos del legame molecolare. Man mano che saranno disponibili più strutture predette, questo metodo rivelerà probabilmente ancora più connessioni nascoste che guidano la complessità dei sistemi viventi.