Foldseek-Interface reveals a protein interface universe far from complete

Het leven binnen een cel is afhankelijk van een constante, ingewikkelde conversatie tussen eiwitten. Deze moleculen zijn de werkers van de biologie, en om iets gedaan te krijgen, moeten ze elkaar vinden en in elkaar grijpen. Soms vormen ze starre, permanente structuren, zoals de balken van een gebouw. Andere keren raken ze elkaar kortstondig aan om een signaal te sturen en drijven ze daarna weer uit elkaar, als een snelle handdruk. De specifieke vorm waar twee eiwitten elkaar raken, wordt een interface genoemd. Het is de unieke geometrie van dat ontmoetingspunt dat bepaalt of de interactie plaatsvindt, hoe sterk deze is en wat het resultaat zal zijn. Decennialang hebben wetenschappers de vormen van individuele eiwitten in kaart gebracht en de enorme bibliotheek van bestaande moleculaire vormen gecatalogiseerd. Maar terwijl we weten hoe de individuele onderdelen eruitzien, hebben we een systematische manier gemist om de miljarden verschillende manieren waarop die onderdelen in elkaar passen, in kaart te brengen. Zonder een kaart van deze ontmoetingsplaatsen is het moeilijk om de volledige omvang te begrijpen van hoe cellen functioneren, hoe ze evolueren of hoe ziekten deze verbindingen kunnen kapen.

Een team van onderzoekers heeft nu die ontbrekende kaart gemaakt. Ze hebben een nieuwe methode ontwikkeld genaamd Foldseek-Interface, die de driedimensionale vormen van eiwitinterfaces behandelt alsof het eenvoudige tekstreeksen zijn. Deze slimme conversie stelt computers in staat om miljoenen van deze ontmoetingspunten te doorzoeken en te vergelijken in een fractie van de tijd die oudere tools zouden kosten. Door deze methode toe te passen op elk momenteel door de wetenschap bekend eiwitcomplex, ontdekte het team dat het universum van eiwitinterfaces veel groter en diverser is dan voorheen gedacht. Ze ontdekten dat terwijl we druk bezig waren met het catalogiseren van de vormen van individuele eiwitten, de manieren waarop die eiwitten verbinden nog grotendeels onontgonnen terrein zijn.

De onderzoekers begonnen door de volledige bibliotheek van experimenteel bepaalde eiwitstructuren te nemen, de Protein Data Bank, die meer dan drie miljoen paren interagerende eiwitten bevat. Met behulp van hun nieuwe tool extraheerden ze de specifieke atomen waar deze eiwitten elkaar raken en zetten ze die vormen om in een doorzoekbaar formaat. Dit stelde hen in staat om vergelijkbare interfaces bij elkaar te groeperen, ongeacht of de eiwitten zelf verschillend leken. Het resultaat was een enorme reductie in redundantie: de drie miljoen paren werden georganiseerd in 7getal 71.687 onderscheidende clusters. Elk cluster vertegenwoordigt een uniek type ontmoetingsplaats, een terugkerende topologische familie die de natuur keer op keer heeft gebruikt. Deze bron is nu vrij beschikbaar voor wetenschappers en biedt een manier om naar vergelijkbare interfaces te zoeken in het gehele bekende universum van eiwitstructuren.

Een van de meest opvallende bevindingen was dat ons huidige beeld van eiwitinteracties sterk vertekend is. De database wordt gedomineerd door stabiele, rigide interfaces waarbij beide eiwitten volledig gevouwen en geordend zijn. De onderzoekers vermoeden echter dat dit een artefact is van hoe de wetenschap is uitgevoerd, en geen reflectie van de werkelijkheid. In levende cellen omvatten veel interacties eiwitten die beweeglijk of ongeordend zijn en elkaar kortstondig aanraken om signalen te reguleren. Deze flexibele interacties zijn veel moeilijker in een laboratorium vast te leggen, waardoor ze ondervertegenwoordigd zijn in de data. De studie sugggeert dat het ware landschap van eiwitinterfaces waarschijnlijk veel rijker is aan deze ongeordende, vluchtige verbindingen dan onze huidige kaarten laten zien.

Het team gebruikte deze nieuwe kaart ook om te kijken naar hoe deze interfaces zijn geëvolueerd. Ze vonden dat de natuur vaak dezelfde oplossing bereikt vanuit verschillende startpunten. In sommige gevallen zijn eiwitten met volkomen verschillende algemene vormen geëvolueerd om exact dezelfde interfacegeometrie te gebruiken om zich aan een partner te binden. Dit fenomeen, bekend als convergente evolutie, suggereert dat bepaalde vormen simpelweg de meest efficiënte manier zijn om een bindingsprobleem op te lossen. De onderzoekers identificeerden ook gevallen waarin pathogenen, zoals bacteriën en virussen, zijn geëvolueerd om de interfaces van menselijke eiwitten na te bootsen. Door deze vormen te kopiëren, kunnen de indringers menselijke cellen misleiden om met hen te interageren, waardoor ze de machinerie van de cel effectief kapen. De nieuwe tool stelde het team in staat om deze mimicry-gebeurtenissen met hoge precisie op te sporen, waarbij ze ontdekten dat virussen vaak korte, flexibele segmenten gebruiken om menselijke interfaces te kopiëren, terwijl bacteriën de neiging hebben om meer rigide, gevouwen structuren te gebruiken.

Ten slotte testten de onderzoekers of deze methode kon helpen om orde te scheppen in de vloedgolf aan voorspelde eiwitstructuren gegenereerd door kunstmatige intelligentie. Ze doorzochten een database van voorspelde menselijke eiwitcomplexen om te zien of de AI nieuwe soorten interfaces had uitgevonden die nog niet in de experimentele verslaglegging voorkomen. Ze vonden duizenden voorspelde interfaces die geen overeenkomst hadden met de bekende database. Hoewel veel hiervan waarschijnlijk fouten of artefacten van het voorspellingsproces waren, onthulde een zorgvuldige beoordeling verschillende veelbelovende kandidaten. Deze omvatten potentiële nieuwe interacties betrokken bij ribosoomfuncties, cel signalering en het transport van materialen binnen de cel. Deze bevindingen suggereren dat kunstmatige intelligentie niet alleen bevestigt wat we al weten, maar actief wijst naar een verborgen laag van eiwitinteracties die de experimentele wetenschap nog niet heeft ontdekt.

Het werk biedt een nieuwe lens waardoor we naar de moleculaire machinerie van het leven kunnen kijken. Door de focus te verleggen van het hele eiwit naar het specifieke contactpunt, hebben de onderzoekers een venster geopend naar de diversiteit van biologische interactie. De kaart die zij hebben gebouwd is niet compleet; de auteurs merken op dat de experimentele data nog steeds bevooroordeeld is naar stabiele structuren, en dat de ware omvang van het interface-universum nog volledig in kaart moet worden gebracht. Echter, de tool die zij hebben gecreëerd biedt een krachtige manier om door deze ruimte te navigeren, waardoor wetenschappers patronen kunnen vinden in de chaos van moleculaire binding. Naarmate er meer voorspelde structuren beschikbaar komen, zal deze methode waarschijnlijk nog meer van de verborgen verbindingen onthullen die de complexiteit van levende systemen aandrijven.