Foldseek-Interface reveals a protein interface universe far from complete

Das Leben innerhalb einer Zelle beruht auf einem ständigen, komplexen Gespräch zwischen Proteinen. Diese Moleküle sind die Arbeiter der Biologie, und um irgendetwas zu bewirken, müssen sie einander finden und sich fest miteinander verbinden. Manchmal bilden sie starre, permanente Strukturen, wie die Balken eines Gebäudes. Ein anderes Mal berühren sie sich nur kurz, um ein Signal zu senden, und driften dann wieder auseinander, wie ein kurzer Händedruck. Die spezifische Form, an der zwei Proteine einander berühren, wird als Interface bezeichnet. Es ist die einzigartige Geometrie dieses Treffpunkts, die darüber entscheidet, ob die Interaktion stattfindet, wie stark sie ist und was das Ergebnis sein wird. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler die Formen einzelner Proteine kartiert und die riesige Bibliothek der existierenden molekularen Formen katalogisiert. Doch während wir wissen, wie die einzelnen Teile aussehen, fehlte uns eine systematische Methode, um die Milliarden verschiedenen Arten zu kartieren, wie diese Teile zusammenpassen können. Ohne eine Karte dieser Begegnungsstätten ist es schwierig zu verstehen, wie Zellen in vollem Umfang funktionieren, wie sie sich entwickeln oder wie Krankheiten diese Verbindungen kapern könnten.

Ein Forscherteam hat nun diese fehlende Karte erstellt. Sie entwickelten eine neue Methode namens Foldseek-Interface, die die dreidimensionalen Formen von Protein-Interfaces so behandelt, als wären sie einfache Textzeichenfolgen. Diese kluge Umwandlung ermöglicht es Computern, Millionen dieser Treffpunkte in einem Bruchteil der Zeit zu durchsuchen und zu vergleichen, die ältere Werkzeuge benötigen würden. Durch die Anwendung dieser Methode auf jeden derzeit wissenschaftlich bekannten Proteinkomplex entdeckte das Team, dass das Universum der Protein-Interfaces weitaus größer und vielfältiger ist als bisher angenommen. Sie fanden heraus, dass wir, während wir damit beschäftigt waren, die Formen einzelner Proteine zu katalogisieren, die Art und Weise, wie sich diese Proteine verbinden, noch weitgehend unerforschtes Terrain ist.

Die Forscher begannen damit, die gesamte Bibliothek experimentell bestimmter Proteinstrukturen, bekannt als Protein Data Bank, heranzuziehen, die über drei Millionen Paare interagierender Proteine enthält. Unter Verwendung ihres neuen Werkzeugs extrahierten sie die spezifischen Atome, an denen diese Proteine einander berühren, und wandelten diese Formen in ein durchsuchbares Format um. Dies ermöglichte es ihnen, ähnliche Interfaces zusammenzufassen, unabhängig davon, ob die Proteine selbst unterschiedlich aussahen. Das Ergebnis war eine massive Reduktion der Redundanz: Die drei Millionen Paare wurden in 7ete 7.167 distinkte Cluster organisiert. Jeder Cluster repräsentiert einen einzigartigen Typ eines Treffpunkts, eine wiederkehrende topologische Familie, die die Natur immer wieder verwendet hat. Diese Ressource steht nun der Wissenschaft frei zur Verfügung und bietet eine Möglichkeit, nach ähnlichen Interfaces in dem gesamten bekannten Universum der Proteinstrukturen zu suchen.

Einer der bemerkenswertesten Funde war, dass unsere aktuelle Sicht auf Proteininteraktionen stark verzerrt ist. Die Datenbank wird von stabilen, starren Interfaces domänierte, bei denen beide Proteine vollständig gefaltet und geordnet sind. Die Forscher vermuten jedoch, dass dies ein Artefakt der Art und Weise ist, wie Wissenschaft betrieben wurde, und keine Reflexion der Realität. In lebenden Zellen beinhalten viele Interaktionen Proteine, die unbeweglich oder ungeordnet sind und sich nur kurz berühren, um Signale zu regulieren. Diese flexiblen Interaktionen sind im Labor viel schwerer zu erfassen, wessofern sie in den Daten unterrepräsentiert sind. Die Studie legt nahe, dass die wahre Landschaft der Protein-Interfaces wahrscheinlich viel reicher an diesen ungeordneten, transienten Verbindungen ist, als unsere derzeitigen Karten zeigen.

Das Team nutzte diese neue Karte auch, um zu untersuchen, wie diese Interfaces evolviert sind. Sie fanden heraus, dass die Natur oft zum selben Ergebnis gelangt, wenn sie von unterschiedlichen Ausgangspunkten aus startet. In einigen Fällen haben Proteine mit völlig unterschiedlichen Gesamtformen entwickelt, dieselbe Interface-Geometrie zu nutzen, um an einen Partner zu binden. Dieses Phänomen, bekannt als konvergente Evolution, deutet darauf an, dass bestimmte Formen einfach der effizienteste Weg sind, um ein Bindungsproblem zu lösen. Die Forscher identifizierten auch Fälle, in denen Pathogene, wie Bakterien und Viren, entwickelt haben, die Interfaces menschlicher Proteine zu imitieren. Indem sie diese Formen kopieren, können die Eindringlinge menschliche Zellen austricksen, mit ihnen zu interagieren, und so die zelluläre Maschinerie effektiv zu kapern. Das neue Werkzeug ermöglichte es dem Team, diese Mimikry-Ereignisse mit hoher Präzision aufzuspüren, wobei sie aufzeigten, dass Viren oft kurze, flexible Segmente verwenden, um menschliche Interfaces zu kopieren, während Bakterien dazu neigen, komplexere, starre Strukturen zu nutzen.

Schließlich testeten die Forscher, ob diese Methode helfen kann, die Flut an vorhergesagten Proteinstrukturen, die durch künstliche Intelligenz generiert werden, einzuordnen. Sie durchsuchten eine Datenbank vorhergesagter menschlicher Proteinkomplexe, um zu sehen, ob die KI neue Arten von Interfaces erfunden hatte, die in der experimentellen Aufzeichnung noch nicht existieren. Sie fanden tausende vorhergesagte Interfaces, die keinen Treffer in der bekannten Datenbank hatten. Während viele davon wahrscheinlich Fehler oder Artefakte des Vorhersageprozesses waren, offenbarte eine sorgfältige Überprüfung mehrere vielversprechende Kandidaten. Dazu gehörten potenzielle neue Interaktionen, die an der Ribosomenfunktion, der Zellsignalisierung und dem Transport von Materialien innerhalb der Zelle beteiligt sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass künstliche Intelligenz nicht nur bestätigt, was wir bereits wissen, sondern aktiv auf eine verborgene Ebene von Proteininteraktionen hinweist, die die experimentelle Wissenschaft bisher noch nicht entdeckt hat.

Die Arbeit bietet eine neue Linse, durch die man die molekulare Maschinerie des Lebens betrachten kann. Durch die Verschiebung des Fokus vom gesamten Protein auf den spezifischen Kontaktpunkt haben die Forscher ein Fenster in die Vielfalt biologischer Interaktion geöffnet. Die Karte, die sie gebaut haben, ist nicht vollständig; die Autoren merken an, dass die experimentellen Daten immer noch zu stabilen Strukturen geneigt sind und das wahre Ausmaß des Interface-Universums noch vollständig kartiert werden muss. Das von ihnen geschaffene Werkzeug bietet jedoch eine leistungsstarke Möglichkeit, diesen Raum zu navigieren und Wissenschaftlern zu ermöglichen, Muster im Chaos der molekularen Bindung zu finden. Da immer mehr vorhergesagte Strukturen verfügbar werden, wird diese Methode wahrscheinlich noch mehr der verborgenen Verbindungen offenbaren, die die Komplexität lebender Systeme vorantreiben.