Foldseek-Interface reveals a protein interface universe far from complete
저자들은 인터랙톰 규모에서 단백질 상호작용 인터페이스를 클러스터링하는 매우 효율적인 방법인 Foldseek-Interface를 소개하며, 이는 이전에 규명되지 않았던 방대한 결합 모드의 다양성을 드러내고 인터페이스 진화와 병원체 모방을 탐색할 수 있는 자유롭게 접근 가능한 자원을 제공한다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
세포 내부의 삶은 단백질들 사이의 끊임 없고 복잡한 대화에 달려 있습니다. 이 분자들은 생물학의 일꾼이며, 무언가를 완수하기 위해서는 서로를 찾아 결합해야 합니다. 때로는 건물의 들보처럼 단단하고 영구적인 구조를 형성하기도 합니다. 또 다른 때는 신호를 보내기 위해 잠시 접촉했다가 다시 떨어지기도 하는데, 이는 마치 짧은 악수와 같습니다. 두 단백질이 맞닿는 특정한 모양을 인터페이스(interface)라고 부릅니다. 그 만남의 지점이 가진 고유한 기하학적 구조가 상호작용의 발생 여부, 강도, 그리고 그 결과를 결정합니다. 수십 년 동안 과학자들은 개별 단백질의 모양을 지도화하여 존재하는 방대한 분자 형태의 도서관을 목록화해 왔습니다. 하지만 우리는 개별 조각들이 어떻게 생겼는지는 알고 있지만, 그 조각들이 결합할 수 있는 수십억 가지의 서로 다른 방식들을 체계적으로 매핑하는 방법은 갖추지 못했습니다. 이러한 만남의 장소에 대한 지도가 없다면, 세포가 어떻게 기능하는지, 어떻게 진화하는지, 혹은 질병이 어떻게 이러한 연결 고리를 가로채는지 그 전체 범위를 이해하기 어렵습니다.
연구진은 이제 그 사라졌던 지도를 만들어냈습니다. 그들은 단백질 인터페이스의 3차원 구조를 마치 단순한 텍스트 문자열처럼 취급하는 '폴드시크-인터페이스(Foldseek-Interface)'라는 새로운 방법을 개발했습니다. 이 영리한 변환 덕분에 컴퓨터는 기존 도구들보다 훨씬 짧은 시간 안에 수백만 개의 만남 지점을 검색하고 비교할 수 있습니다. 이 방법을 현재 과학계에 알려진 모든 단백질 복합체에 적용함으로써, 연구팀은 단백질 인터페이스의 세계가 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 크고 다양하다는 것을 발견했습니다. 그들은 우리가 개별 단백질의 모양을 목록화하는 데 몰두하는 동안, 그 단백질들이 연결되는 방식은 여전히 미개척 영역으로 남아 있었다는 사실을 발견했습니다.
연구진은 먼저 실험적으로 결정된 단백질 구조들의 전체 라이브러리인 단백질 구조 데이터 은행(Protein Data Bank)에서 시작했습니다. 여기에는 상호작용하는 단백질 쌍이 300만 개 이상 포함되어 있습니다. 연구팀은 이 새로운 도구를 사용하여 단백질들이 맞닿는 특정 원자들을 추출하고, 그 모양을 검색 가능한 형식으로 변환했습니다. 이를 통해 단백질 자체가 서로 다르게 보이더라도 유사한 인터페이스들을 함께 그룹화할 수 있었습니다. 그 결과 중복성이 대폭 감소했습니다. 300만 개의 쌍은 77,167개의 뚜렷한 클러스터로 정리되었습니다. 각 클러스터는 자연이 반복해서 사용해 온 고유한 유형의 만남의 장소, 즉 반복되는 위상학적 가족을 나타냅니다. 이 자원은 이제 과학자들에게 자유롭게 공개되어, 알려진 단백질 구조의 전 우주에서 유사한 인터페이스를 검색할 수 있는 방법을 제공합니다.
가장 놀라운 발견 중 중 하나는 현재 우리의 단백질 상호작용에 대한 관점이 심하게 왜곡되어 있다는 점이었습니다. 데이터베이스는 두 단백질이 모두 완전히 접히고 정돈된 상태인 안정적이고 단단한 인터페이스에 의해 지배되고 있습니다. 그러나 연구진은 이것이 현실의 반영이라기보다는 과학이 수행되어 온 방식의 결과물이라고 추측합니다. 살아있는 세포 내에서 많은 상호작용은 단백질이 흐물거리거나 무질서한 상태에서 신호를 조절하기 위해 잠시 접촉하며 일어납니다. 이러한 유연한 상호작용은 실험실에서 포착하기 훨씬 어렵기 때문에 데이터에서 과소 대표되어 있습니다. 이 연구는 단백질 인터페이스의 진정한 풍경이 현재의 지도보다 이러한 무질서하고 일시적인 연결 관계에서 훨씬 더 풍요로울 가능성이 높음을 시사합니다.
연구팀은 또한 이 새로운 지도를 사용하여 이러한 인터페이스가 어떻게 진화했는지 살펴보았습니다. 그들은 자연이 종종 서로 다른 출발점에서 동일한 해결책에 도달한다는 것을 발견했습니다. 어떤 경우에는 완전히 다른 전체 모양을 가진 단백질들이 파트너와 결합하기 위해 정확히 동일한 인터페이스 기하학을 사용하도록 진화하기도 했습니다. 수렴 진화라고 불리는 이 현상은 특정 모양이 결합 문제를 해결하는 데 있어 가장 효율적인 방법임을 시사합니다. 연구진은 또한 박테리아나 바이러스와 같은 병원체가 인간 단백질의 인터페이스를 모방하도록 진화한 사례들도 식별했습니다. 이러한 모양을 복제함으로써, 침입자들은 인간 세포를 속여 자신들과 상호작용하게 함으로써 세포의 기계를 효과적으로 탈취할 수 있습니다. 새로운 도구 덕분에 연구팀은 이러한 모방 사건을 높은 정밀도로 포착할 수 있었으며, 바이러스는 종종 짧고 유연한 세그먼트를 사용하여 인간의 인터페이스를 복제하는 반면, 박테리아는 더 단단하고 접힌 구조를 사용하는 경향이 있음을 밝혀냈습니다.
마지막으로, 연구진은 이 방법이 인공지능에 의해 생성된 예측 단백질 구조의 홍물을 이해하는 데 도움이 될 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 AI가 실험 기록에 존재하지 않는 새로운 유형의 인터페이스를 발명했는지 확인하기 위해 예측된 인간 단백질 복합체 데이터베이스를 검색했습니다. 그들은 기존 데이터베이스에 일치하는 항목이 없는 수천 개의 예측된 인터레페이스를 발견했습니다. 이들 중 상당수는 예측 과정의 오류나 인위적인 산물일 가능성이 높지만, 면밀한 검토 결과 몇 가지 유망한 후보들이 발견되었습니다. 여기에는 리보솜 기능, 세포 신호 전달, 그리고 세포 내 물질 운반에 관여하는 잠재적인 새로운 상호작용들이 포함되었습니다. 이러한 발견은 인공지능가 단순히 우리가 이미 알고 있는 것을 확인하는 것에 그치지 않고, 실험 과학이 아직 발견하지 못한 숨겨진 단백질 상호작용의 층위를 향해 적극적으로 가리키고 있음을 보여줍니다.
이 연구는 생명의 분자 기계를 바라보는 새로운 렌즈를 제공합니다. 전체 단백질에서 특정 접점(contact point)으로 초점을 전환함으로써, 연구진은 생물학적 상호작용의 다양성으로 향하는 창을 열었습니다. 그들이 만든 지도는 완성된 것이 아닙니다. 저자들은 실험 데이터가 여전히 안정적인 구조에 편향되어 있으며, 인터페이스 우주의 진정한 범위는 여전히 완전히 그려지지 않았다고 언급했습니다. 그러나 그들이 만든 도구는 과학자들이 분자 결합의 혼돈 속에서 패턴을 찾을 수 있도록 이 공간을 항해하는 강력한 방법을 제공합니다. 더 많은 예측 구조가 가용해짐에 따라, 이 방법은 살아있는 시스템의 복잡성을 구동하는 더 많은 숨겨진 연결 고리들을 밝혀낼 것입니다.
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