S100A9 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury associated with hepatocyte CCL2 expression and macrophage recruitment
本研究确定了 S100A9 是肝脏缺血再灌注损伤中的关键治疗靶点，证明了它通过上调肝细胞 CCL2 的表达来驱动巨噬细胞招募，从而加剧肝损伤。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
当外科医生暂时停止血液流向部分肝脏以切除肿瘤或为移植做准备时，该器官面临着一种矛盾的危险。在血液重新涌入的那一刻，它可能会引发一场剧烈的、自发的炎症风暴。这种被称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）的现象，是因为氧气和营养物质的突然回归以一种破坏其原本旨在挽救的组织的方式“唤醒”了免疫系统。由于缺乏血液供应而已经处于压力下的肝细胞会释放信号，招募白细胞。这些本意在于清理损伤的免疫细胞，往往最终造成了更大的伤害，导致肿胀、细胞死亡，甚至器官衰竭。准确理解这一连锁反应是如何开始以及如何扩散的，对于改善肝脏手术和移植的预后至关重要，然而，究竟是哪些特定的分子触发点将这一必要的医疗程序转变为一场危险的炎症事件，在过去一直隐匿不明。
来自中国中央南大学的研究人员现在追踪到了这一混乱过程中的一条特定路径，鉴定出一种在受损肝细胞与免疫系统之间充当危险信使的关键蛋白质。通过结合先进的计算机基因组学和蛋白质组学数据分析，以及在小鼠和人类细胞上的实验，研究团队发现一种名为 S100A9 的蛋白质在加剧血液恢复后的肝脏损伤中起到了核心作用。他们发现，这种蛋白质并不仅仅被动地存在于组织中；它还会主动指令处于压力下的肝细胞释放一种化学信标，从而招募更多的免疫细胞，形成一个可以通过针对性治疗来阻断的损伤循环。
这项调查始于一次对线索的广泛搜索。科学家们取用了经历过模拟人类肝脏手术过程的小鼠肝脏组织——在该过程中，70% 的肝脏血供被阻断了一个小时，随后才得以恢复。他们将这些组织与经历了相同手术但没有血流阻断的小鼠肝脏组织进行了对比。利用强大的测序工具，他们读取了遗传指令并测量了两组之间的蛋白质水平。这种大规模的数据对比凸显了 S100A9 是一个显著的嫌疑对象。在受损的肝脏中，这种蛋白质的水平明显高于健康肝脏，且在遗传代码和实际蛋白质结构中均表现一致。研究人员随后使用标准的实验室技术证实了这一发现，表明该蛋白质在受损组织中含量丰富，并且与中性粒细胞（一种在损伤发生早期冲向现场的白细胞类型）密切相关。
为了证明 S100A9 实际上是在导致伤害而非仅仅是一个旁观者，团队测试了两种不同的阻断策略。在第一种方法中，他们向小鼠注射了一种专门用于中和 S100A9 的特异性抗体，从而有效地阻断了其功能。在第二种方法中，他们使用了经过基因工程改造、完全缺失产生 S100A9 基因的小鼠。两种方法都得到了同样令人欣慰的结果：肝脏损伤显著减轻。与对照组小鼠相比，接受了阻断抗体或缺乏该蛋白质的小鼠表现出更少的肿胀、更少的细胞死亡以及血液中更低的有害炎症化学物质水平。这提供了强有力的证据，证明 S100A9 是损伤的功能性驱动因素，而非仅仅是其症状。
随后，研究转向细胞层面以理解这种损伤背后的机制。研究人员将小鼠肝细胞暴露于模拟手术期间缺氧和缺糖的状态，随后恢复正常条件。当他们在这些受压细胞中加入 S100A9 时，细胞死亡率更高，证实了该蛋白质直接加剧了细胞死亡。更重要的是，他们发现了该蛋白质在指示细胞进行下一步操作时所传达的信息。通过分析暴露于 S100A9 后的细胞遗传活动，他们发现细胞开始产生大量的化学信号分子——CCL2。这种化学物质就像一个“定位信标”，专门用于吸引被称为巨噬细胞的免疫细胞。
团队通过展示当肝细胞受到 S100A9 处理时，其周围的液体变得对巨噬细胞更具吸引力，从而更积极地吸引它们，验证了这一联系。相反，在缺乏 S100A9 的小鼠中，肝组织产生的这种化学信标要少得多，且聚集在受损区域的巨噬细胞也显著减少。这揭示了一个清晰的事件链：初始损伤触发了 S100A9 的释放，随后 S100A9 迫使存活的肝细胞产生 CCL2，进而招募更多会导致进一步损伤的免疫细胞。研究人员还观察了接受部分肝切除术的人类患者。他们测量了手术前后采集的血液样本中的 S100A9 水平，发现水平在手术后显著上升，镜像了在小鼠身上观察到的变化。这表明在实验室中观察到的生物过程同样发生在人类身上。
尽管这项研究确立了 S100A9、化学信标 CCL2 与致伤免疫细胞到达之间的强有力联系，但作者指出，他们尚未证明阻断这一特定环节是停止损伤的唯一途径。他们认为 S100A9 可能还通过其他途径发挥作用，且中性粒细胞作为该蛋白质主要来源的确切角色仍有待进一步明确。然而，现有的证据已足够有力，足以表明 S100A9 是肝脏手术后炎症风暴中的主要参与者。通过识别这种蛋白质及其激活的路径，研究人员强调了一个潜在的新药物靶点，这类药物可以用来平息免疫反应，从而在血液恢复后的关键时刻保护肝脏。这项工作并非提供即时的疗法，但它提供了一张关于恢复过程中危险路障的清晰地图，为未来开发能让肝脏手术对患者更安全的治疗方案指明了方向。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。