S100A9 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury associated with hepatocyte CCL2 expression and macrophage recruitment

Wenn ein Chirurg den Blutfluss zu einem Teil der Leber vorübergehend stoppt, um einen Tumor zu entfernen oder eine Transplantation vorzubereiten, sieht sich das Organ einer paradoxen Gefahr gegenüber. In dem Moment, in dem das Blut zurückschießt, kann es einen heftigen, selbstverschuldeten Entzündungssturm auslösen. Dieses Phänomen, bekannt als Ischämie-Reperfusionsschaden, tritt auf, weil die plötzliche Rückkehr von Sauerstoff und Nährstoffen das Immunsystem auf eine Weise „aufweckt“, die genau das Gewebe schädigt, das es eigentlich retten soll. Die Leberzellen, die bereits durch den Mangel an Blut gestresst sind, senden Signale aus, die weiße Blutkörperchen herbeirufen. Diese eintreffenden Immunzellen, die eigentlich dazu gedacht sind, den Schaden zu beseitigen, richten oft noch größeren Schaden an, was zu Schwellungen, Zelltod und manchmal zum Organversagen führt. Genau zu verstehen, wie diese Kettenreaktion beginnt und wie sie sich ausbreitet, ist entscheidend für die Verbesserung der Ergebnisse bei Leberoperationen und Transplantationen, doch die spezifischen molekularen Auslöser, die ein notwendiges medizinisches Verfahren in ein gefährliches Entzündungsereignis verwandeln, blieben bisher verborgen.

Forscher der Central South University in China haben nun einen spezifischen Pfad durch dieses Chaos nachverfolgt und ein Schlüsselprotein identifiziert, das als gefährlicher Bote zwischen verletzten Leberzellen und dem Immunsystem fungiert. Durch die Kombination von fortgeschrittener Computeranalyse genetischer und proteomischer Daten mit Experimenten an Mäusen und menschlichen Zellen entdeckte das Team, dass ein Protein namens S100A9 eine zentrale Rolle bei der Verschlimmerung der Leberschäden nach der Wiederherstellung des Blutflusses spielt. Sie fanden heraus, dass dieses Protein nicht einfach nur passiv im Gewebe verweilt; es instruiert die gestressten Leberzellen aktiv dazu, ein chemisches Signal zu setzen, das mehr Immunzellen rekrutiert – ein Kreislauf der Verletzung, der potenziell durch gezielte Behandlungen gestoppt werden könnte.

Die Untersuchung begann mit einer breiten Suche nach Hinweisen. Die Wissenschaftler entnahmen Mäusen Lebergewebe, denen ein Verfahren simuliert wurde, das der menschlichen Leberchirurgie ähnelt, wobei 70 Prozent der Blutversorgung der Leber für eine Stunde blockiert wurden, bevor sie wiederhergestellt wurde. Sie verglichen dieses Gewebe mit Lebergewebe von Mäusen, die dieselbe Operation ohne die Blutblockade durchlaufen hatten. Mithilfe leistungsstarker Sequenzierungswerkzeuge lasen sie die genetischen Anweisungen und maßen die Proteinlevel in beiden Gruppen. Dieser massive Datenvergleich hob S100A9 als Hauptverdächtigen hervor. In den verletzten Lebern waren die Werte dieses Proteins signifikant höher als in den gesunden, was sowohl im genetischen Code als auch in den tatsächlichen Proteinstrukturen konsistent ersichtlich war. Die Forscher bestätigten diesen Befund anschließend mit Standardmethoden im Labor und zeigten, dass das Protein im geschädigten Gewebe tatsächlich reichlich vorhanden war und eng mit Neutrophilen assoziiert ist – einer Art von weißen Blutkörperchen, die früh im Prozess an den Ort der Verletzung eilen.

Um zu beweisen, dass S100A9 tatsächlich den Schaden verursacht und nicht nur ein Begleiterscheinung ist, testete das Team zwei verschiedene Strategien, um dies zu stoppen. Im ersten Ansatz injizierten sie Mäusen einen spezialisierten Antikörper, der darauf ausgelegt war, S100A9 zu neutralisieren und somit dessen Fähigkeit zu blockieren, zu funktionieren. Im zweiten Ansatz verwendeten sie Mäuse, die genetisch so verändert worden waren, dass ihnen das Gen, das S100A9 produziert, gänzlich fehlt. Beide Methoden lieferten dasselbe beruhigende Ergebnis: Der Leberschaden wurde signifikant reduziert. Die Mäuse, die den blockierenden Antikörper erhielten oder das Protein nicht besaßen, zeigten weniger Schwellungen, weniger tote Zellen und niedrigere Werte an schädlichen Entzündungschemikalien in ihrem Blut im Vergleich zu den Kontrollmäusen. Dies lieferte den starken Beweis, dass S100A9 ein funktioneller Treiber der Verletzung ist und nicht bloß ein Symptom davon.

Die Studie verlagerte sich dann auf die zelluläre Ebene, um den Mechanismus hinter diesem Schaden zu verstehen. Die Forscher setzten Mausleberzellen einem Zustand aus, der den Sauerstoff- und Glukosemangel während einer Operation nachahmt, gefolgt von der Rückkehr zu Normalbedingungen. Als sie S100A9 zu diesen gestressten Zellen hinzufügten, starben die Zellen mit einer höheren Rate, was bestätigte, dass das Protein den Zelltod direkt verschlimmert. Noch wichtiger war die Entdeckung, was das Protein den Zellen als nächsten Schritt befiehlt. Durch die Analyse der genetischen Aktivität der Zellen nach der Exposition gegenüber S100A9 fanden sie heraus, dass die Zellen begannen, große Mengen eines chemischen Signals namens CCL2 zu produzieren. Dieses chemische Signal wirkt wie ein Leuchtfeuer, das speziell darauf ausgelegt ist, Immunzellen bekannt als Makrophagen anzulockt.

Das Team verifizierte diesen Zusammenhang, indem es zeigte, dass die Flüssigkeit, die die Leberzellen umgibt, nach der Behandlung mit S100A9 für Makrophagen wesentlich attraktiver wurde und diese aggressiver anzog. Umgekehrt produzierten die Mäuse, denen S100A9 fehlte, weit weniger dieses chemischen Leuchtfeuers, und es sammelten sich signifikant weniger Makrophagen im verletzten Bereich an. Dies enthüllte eine klare Ereigniskette: Die ursprüngliche Verletzung löst die Freisetzung von S100A9 aus, welches dann die überlebenden Leberzellen dazu zwingt, CCL2 zu produzieren, was wiederum mehr Immunzellen herbeiruft, die weiteren Schaden anrichten. Die Forscher untersuchten auch menschliche Patienten, die sich einer Teilresektion der Leber unterzogen. Sie maßen die S100A9-Werte in Blutproben, die vor und nach der Operation entnommen wurden, und stellten fest, dass die Werte nach dem Eingriff signifikant anstiegen, was die Veränderungen bei den Mäusen widerspiegelte. Dies deutet darauf hin, dass derselbe biologische Prozess, der im Labor beobachtet wurde, auch beim Menschen stattfindet.

Obwohl die Studie eine starke Verbindung zwischen S100A9, dem chemischen Signal CCL2 und dem Eintreffen schädigender Immunzellen herstellt, merken die Autoren an, dass sie noch nicht bewiesen haben, dass die Blockierung dieser spezifischen Verbindung der einzige Weg ist, um die Verletzung zu stoppen. Sie legen nahe, dass S100A9 auch über andere Wege wirken könnte, und dass die genaue Rolle der Neutrophilen als primäre Quelle des Proteins noch vollständig geklärt werden muss. Die Beweise sind jedoch robust genug, um darauf hinzudeuten, dass S100A9 ein Hauptakteur in dem Entzündungssturm ist, der auf eine Leberoperation folgt. Durch die Identifizierung dieses Proteins und des von ihm aktivierten Pfades haben die Forscher ein potenzielles neues Ziel für Medikamente aufgezeigt, die die Immunreaktion beruhigen könnten, um die Leber in den kritischen Momenten nach der Wiederherstellung des Blutflusses zu schützen. Diese Arbeit bietet keine sofortige Heilung, aber sie liefert eine klare Karte eines gefährlichen Hindernisses im Genesungsprozess und weist den Weg zu zukünftigen Behandlungen, die Leberoperationen für Patienten sicherer machen könnten.