S100A9 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury associated with hepatocyte CCL2 expression and macrophage recruitment

외과 의사가 종양을 제거하거나 이식을 준비하기 위해 간의 일부로 가는 혈류를 일시적으로 차단할 때, 장기는 역설적인 위험에 직면하게 됩니다. 혈액이 다시 몰려드는 순간, 그것은 격렬하고 자가적인 염증 폭풍을 유발할 수 있습니다. 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)이라고 알려진 이 현상은, 산소와 영양분의 갑작스러운 귀환이 면역 체계를 깨워 본래 보호해야 할 조직을 오히려 손상시키기 때문에 발생합니다. 이미 혈액 부족으로 스트레스를 받은 간세포들은 백혈구를 불러들이는 신호를 방출합니다. 이 도착한 면역 세포들은 손상을 치우기 위해 왔지만, 종종 더 많은 해를 끼치게 되어 부종, 세포 사멸, 그리고 때로는 장기 부전까지 초래합니다. 이러한 연쇄 반응이 정확히 어떻게 시작되고 어떻게 퍼져나가는지를 이해하는 것은 간 수술 및 이식의 결과를 개선하는 데 매우 중요하지만, 필수적인 의료 절차를 위험한 염증 사건으로 바꾸어 놓는 구체적인 분자적 트리거는 그동안 다소 숨겨져 있었습니다.

중남대학교(Central South University)의 연구진은 이제 이 혼돈 속에서 특정 경로를 추적하여, 손상된 간세포와 면역 체계 사이에서 위험한 전령 역할을 하는 핵심 단백질을 식별해 냈습니다. 유전 및 단백질 데이터에 대한 첨단 컴퓨터 분석과 생쥐 및 인간 세포를 이용한 실험을 결합함으로써, 연구팀은 S100A9라고 불리는 단백질이 혈류가 복구된 후 간 손상을 악화시키는 데 중심적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 그들은 이 단백질이 조직 내에 단순히 수동적으로 머물러 있는 것이 아니라, 스트레스를 받은 간세포에 화학적 신호 표지(beacon)를 방출하도록 능동적으로 지시하여 더 많은 면역 세포를 모집하는 악순환을 만든다는 것을 발견했습니다.

조사는 단서를 찾기 위한 광범적인 탐색에서 시작되었습니다. 과학자들은 인간의 간 수술을 모사한 절차를 거친 생쥐의 간 조직(한 시간 동안 간 혈액 공급의 70%를 차단한 후 다시 복구함)을 채취했습니다. 그들은 이 조직을 혈액 차단 없이 동일한 수술을 받은 생쥐의 간 조직과 비교했습니다. 강력한 시퀀싱 도구를 사용하여, 그들은 유전적 지침을 읽고 두 그룹의 단백질 수치를 측정했습니다. 이 방대한 데이터 비교는 S100A9를 눈에 띄는 용의자로 부각시켰습니다. 손상된 간에서는 건강한 간보다 이 단백질의 수치가 유의미하게 높았으며, 유전 코드와 실제 단백질 구조 모두에서 일관되게 나타났습니다. 연구진은 표준 실험실 기술을 사용하여 이 발견을 확인했으며, 이 단백질이 실제로 손상된 조직에 풍부하며, 과정 초기 단계에서 부상 부위로 달려드는 백혈구의 일종인 호중구(neutrophils)와 밀접하게 연관되어 있음을 보여주었습니다.

S100A9가 단순히 방관자가 아니라 실제로 해를 끼치고 있다는 것을 증명하기 위해, 팀은 이를 차단하는 두 가지 전략을 테스트했습니다. 첫 번째 접근법에서는 S100A9를 중화하도록 설계된 특수 항체를 생쥐에게 주입하여, 단백질이 기능하는 능력을 효과적으로 차단했습니다. 두나 번째 접근법에서는 S100A9를 생성하는 유전자가 아예 없는 유전자 변형 생쥐를 사용했습니다. 두 방법 모두 동일하게 안심할 만한 결과를 냈습니다: 즉, 간 손상이 유의미하게 감소했습니다. 차단 항체를 투여받거나 단백질이 결핍된 생쥐들은 대조군 생쥐에 비해 부종이 적었고, 사멸한 세포 수도 적었으며, 혈액 내 유해한 염증 화학 물질의 수치도 낮았습니다. 이는 S100A9가 단순히 증상이 아니라 기능적인 손상의 동인이라는 강력한 증거를 제공했습니다.

연구는 이 손상의 메커니즘을 이해하기 위해 세포 수준으로 이동했습니다. 연구진은 생쥐의 간세포를 수술 중에 나타나는 산소 및 포도당 결핍 상태에 노출시킨 후, 정상 상태로 복구되는 조건에 노출시켰습니다. 이 스트레스를 받은 세포들에 S100A9를 추가했을 때 세포 사멸률이 더 높아졌으며, 이는 이 단백질이 세포 사멸을 직접적으로 악화시킨다는 것을 확인시켜 주었습니다. 더 중요한 것은, 이 단백질이 세포들에게 다음에 무엇을 하라고 명령하는지를 발견했다는 점입니다. S100A9 노출 후 세포의 유전적 활동을 분석한 결과, 세포들이 CCL2라고 불리는 화학적 신호 물질을 대량으로 생산하기 시작한다는 것을 발견했습니다. 이 화학 물질은 대식세포(macrophages)라고 알려진 면역 세포를 끌어들이기 위해 특별히 설계된 유인 신호 역할을 합니다.

연구팀은 간세포가 S100A9에 노출되었을 때 세포를 둘러싼 액체가 대식세포에게 훨씬 더 매력적으로 변하여 그들을 더욱 공격적으로 끌어들인다는 것을 보여줌으로써 이 연결 고리를 검증했습니다. 반대로, S100A9가 결핍된 생쥐의 경우 간 조직이 이 화학적 신호 표지를 훨씬 적게 생성했으며, 손상된 영역에 축적된 대식세포의 수도 현저히 적었습니다. 이는 명확한 사건의 연쇄를 드러냈습니다: 초기 손상이 S100A9의 방출을 유발하고, 이것이 생존한 간세포가 CCL2를 생산하도록 강제하며, 이것이 다시 더 많은 면역 세포를 불러들여 추가적인 손상을 입히는 과정입니다. 연구진은 또한 부분 간 절제를 받는 인간 환자들을 조사했습니다. 수술 전후에 채취한 혈액 샘사에서 S10U9 수치를 측정한 결과, 생쥐에서 관찰된 변화와 마찬가지로 수술 후에 수치가 유의미하게 상승함을 발견했습니다. 이는 실험실에서 관찰된 동일한 생물학적 과정이 인간에게서도 일어나고 있음을 시사합니다.

이 연구가 S100A9, 화학적 신호인 CCL2, 그리고 손상을 일으키는 면역 세포의 도착 사이의 강력한 연결 고리를 확립했지만, 저자들은 이 특정 연결 고리를 차단하는 것이 손상을 막는 유일한 방법임을 아직 증명하지 못했다고 언급했습니다. 그들은 S100A9가 다른 경로를 통해서도 작용할 수 있으며, 단백질의 주요 원천으로서 호중구의 정확한 역할은 여전히 완전히 규명되어야 한다고 제안했습니다. 그러나 증거는 S100A9가 간 수술 후에 따르는 염증 폭풍의 주요 플레이어임을 시사하기에 충분히 강력합니다. 이 단백질과 그것이 활성화하는 경로를 식별함으로써, 연구진은 면역 반응을 진정시켜 혈류가 복구된 후의 결정적인 순간에 간을 보호할 수 있는 약물의 잠재적인 새로운 표적을 제시했습니다. 이 연구가 즉각적인 치료법을 제공하는 것은 아니지만, 회복 과정의 위험한 장애물에 대한 명확한 지도를 제공함으로써, 환자들에게 간 수술을 더 안전하게 만들 수 있는 미래의 치료법을 향한 길을 가리키고 있습니다.