S100A9 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury associated with hepatocyte CCL2 expression and macrophage recruitment

Lorsqu'un chirurgien interrompt temporairement le flux sanguin vers une partie du foie pour retirer une tumeur ou préparer une transplantation, l'organe fait face à un danger paradoxal. L'instant même où le sang s'y engouffre à nouveau, il peut déclencher une violente tempête inflammatoire auto-infligée. Ce phénomène, connu sous le nom de lésion d'ischémie-reperfusion, se produit parce que le retour soudain de l'oxygène et des nutriments réveille le système immunitaire d'une manière qui endommage le tissu même qu'il est censé sauver. Les cellules hépatiques, déjà stressées par le manque de sang, libèrent des signaux qui appellent les globules blancs. Ces cellules immunitaires arrivantes, destinées à nettoyer les dégâts, finissent souvent par causer plus de tort, entraînant un gonflement, la mort cellulaire et parfois une défaillance de l'organe. Comprendre exactement comment cette réaction en chaîne commence et comment elle se propage est crucial pour améliorer les résultats de la chirurgie du foie et de la transplantation, pourtant les déclencheurs moléculaires spécifiques qui transforment une procédure médicale nécessaire en un événement inflammatoire dangereux sont restés quelque peu cachés.

Des chercheurs de l'Université du Sud Central en Chine ont désormais tracé un chemin spécifique à travers ce chaos, identifiant une protéine clé qui agit comme un messager dangereux entre les cellules hépatiques blessées et le système immunitaire. En combinant une analyse informatique avancée de données génétiques et protéiques avec des expériences sur des souris et des cellules humaines, l'équipe a découvert qu'une protéine appelée S100A9 joue un rôle central dans l'aggravation des dommages hépatiques après le rétablissement du flux sanguin. Ils ont découvert que cette protéine ne se contente pas de rester passive dans le tissu ; elle ordonne activement aux cellules hépatiques stressées de libérer un signal chimique qui recrute davantage de cellules immunitaires, créant un cycle de blessures qui pourrait potentiellement être stoppé par un traitement ciblé.

L'enquête a commencé par une recherche large d'indices. Les scientifiques ont prélevé du tissu hépatique de souris ayant subi une procédure imitant la chirurgie du foie humain, où 70 % de l'apport sanguin du foie a été bloqué pendant une heure avant d'être rétabli. Ils ont comparé ce tissu à celui de souris ayant subi la même chirurgie mais sans le blocage du flux sanguin. En utilisant des outils de séquençage puissants, ils ont lu les instructions génétiques et mesuré les niveaux de protéines dans les deux groupes. Cette comparaison massive de données a désigné S100A9 comme un suspect de premier plan. Dans les foies lésés, les niveaux de cette protéine étaient significativement plus élevés que dans les foies sains, apparaissant de manière constante tant dans le code génétique que dans les structures protéiques réelles. Les chercheurs ont ensuite confirmé ce résultat à l'aide de techniques de laboratoire standards, montant que la protéine était effectivement abondante dans le tissu endommagé et qu'elle était étroitement associée aux neutrophiles, un type de globule blanc qui se précipite sur le site de la blessure au début du processus.

Pour prouver que S100A9 causait réellement le mal plutôt que d'être un simple témoin, l'équipe a testé deux stratégies différentes pour l'arrêter. Dans la première approche, ils ont injecté aux souris un anticorps spécialisé conçu pour neutraliser S100A9, bloquant ainsi sa capacité à fonctionner. Dans la seconde approche, ils ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour ne plus posséder du tout le gène qui produit S100A9. Les deux méthodes ont donné le même résultat rassurant : les dommages hépatiques étaient significativement réduits. Les souris ayant reçu l'anticorps bloquant ou dépourvues de la protéine présentaient moins de gonflement, moins de cellules mortes et des niveaux plus bas de substances chimiques inflammatoires nocives dans leur sang par rapport aux souris témoins. Cela a fourni une preuve solide que S100A9 est un moteur fonctionnel de la lésion, et non simplement un symptôme de celle-ci.

L'étude s'est ensuite déplacée au niveau cellulaire pour comprendre le mécanisme derrière ces dommages. Les chercheurs ont exposé des cellules hépatiques de souris à une condition imitant le manque d'oxygène et de glucose observé lors d'une chirurgie, suivi d'un retour à des conditions normales. Lorsqu'ils ont ajouté S100A9 à ces cellules stressées, les cellules mouraient à un taux plus élevé, confirmant que la protéine aggrave directement la mort cellulaire. Plus important encore, ils ont découvert ce que la protéine ordonnait aux cellules de faire ensuite. En analysant l'activité génétique des cellules après l'exposition à S100A9, ils ont découvert que les cellules commençaient à produire une grande quantité d'un signal chimique appelé CCL2. Ce produit chimique agit comme un signal de localisation, spécifiquement conçu pour attirer les cellules immunitaires connues sous le nom de macrophages.

L'équipe a vérifié cette connexion en démontrant que lorsque les cellules hépatiques étaient traitées avec S100A9, le fluide entourant ces cellules devenait beaucoup plus attractif pour les macrophages, les attirant plus agressivement. Inversement, chez les souris dépourvues de S100A9, le tissu hépatique produisait beaucoup moins de ce signal chimique, et nettement moins de macrophages s'accumulaient dans la zone lésée. Cela a révélé une chaîne d'événements claire : la lésion initiale déclenche la libération de S100A9, qui force ensuite les cellules survivantes à produire du CCL2, lequel attire à son tour davantage de cellules immunitaires qui causent des dommages supplémentaires. Les chercheurs ont également observé des patients humains subissant une ablation partielle du foie. Ils ont mesuré les niveaux de S100A9 dans des échantillons de sang prélevés avant et après la chirurgie et ont constaté que les niveaux augmentaient de manière significative après la procédure, reflétant les changements observés chez les souris. Cela suggère que le même processus biologique observé en laboratoire se produit chez l'homme.

Bien que l'étude établisse un lien fort entre S10 la S100A9, le signal chimique CCL2 et l'arrivée de cellules immunitaires endommageantes, les auteurs notent qu'ils n'ont pas encore prouvé que le blocage de ce lien spécifique est le seul moyen d'arrêter la lésion. Ils suggèrent que S100A9 pourrait agir via d'autres voies également, et que le rôle exact des neutrophiles en tant que source primaire de la protéine reste à clarifier pleinement. Cependant, les preuves sont suffisamment robustes pour suggérer que S100A9 est un acteur majeur de la tempête inflammatoire qui suit la chirurgie du foie. En identifiant cette protéine et la voie qu'elle active, les chercheurs ont mis en évidence une nouvelle cible potentielle pour des médicaments capables de calmer la réponse immunitaire, protégeant ainsi le foie pendant les moments critiques suivant le rétablissement du flux sanguin. Ce travail n'offre pas de remède immédiat, mais il fournit une carte claire d'un obstacle dangereux dans le processus de récupération, traçant la voie vers de futurs traitements qui pourraient rendre la chirurgie du foie plus sûre pour les patients.