S100A9 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury associated with hepatocyte CCL2 expression and macrophage recruitment

Cuando un cirujano detiene temporalmente el flujo sanguíneo a una parte del hígado para extirpar un tumor o preparar un trasplante, el órgano enfrenta un peligro paradójico. En el momento en que la sangre vuelve a entrar, puede desencadenar una violenta tormenta inflamatoria autoinfligida. Este fenómeno, conocido como lesión por isquemia-reperfusión, ocurre porque el regreso repentino de oxígeno y nutrientes despierta al sistema inmunológico de una manera que daña el tejido mismo que debería salvar. Las células hepáticas, ya estresadas por la falta de sangre, liberan señales que convocan a los glóbulos blancos. Estas células inmunitarias que llegan, destinadas a limpiar el daño, a menudo terminan causando más daño, provocando hinchazón, muerte celular y, en ocasiones, insuficiencia orgánica. Comprender exactamente cómo comienza esta reacción en cadena y cómo se propaga es fundamental para mejorar los resultados en la cirugía y el trasplante de hígado, aunque los desencadenantes moleculares específicos que convierten un procedimiento médico necesario en un evento inflamatorio peligroso han permanecido algo ocultos.

Investigadores de la Universidad de Central South en China han rastreado ahora una vía específica a través de este caos, identificando una proteína clave que actúa como un mensajero peligroso entre las células hepáticas lesionadas y el sistema inmunitario. Combinando el análisis computacional avanzado de datos genéticos y proteicos con experimentos en ratones y células humanas, el equipo descubrió que una proteína llamada S100A9 desempeña un papel central en el agravamiento del daño hepático después de que se restaura el flujo sanguíneo. Descubrieron que esta proteína no solo se asienta pasivamente en el tejido; sino que instruye activamente a las células hepáticas estresadas para que liberen un faro químico que recluta más células inmunitarias, creando un ciclo de lesión que potencialmente podría detenerse con un tratamiento dirigido.

La investigación comenzó con una búsqueda amplia de pistas. Los científicos tomaron tejido hepático de ratones que habían sido sometidos a un procedimiento que imita la cirugía de hígado humana, donde el 70 por ciento del suministro de sangre del hígado fue bloqueado durante una hora antes de ser restaurado. Compararon este tejido con el tejido hepático de ratones que habían pasado por la misma cirugía pero sin el bloqueo de sangre. Utilizando potentes herramientas de secuenciación, leyeron las instrucciones genéticas y midieron los niveles de proteínas en ambos grupos. Esta comparación masiva de datos destacó a la S100A9 como una sospechosa principal. En los hígados lesionados, los niveles de esta proteína eran significativamente más altos que en los sanos, apareciendo consistentemente tanto en el código genético como en las estructuras proteicas reales. Los investigadores confirmaron luego este hallazgo utilizando técnicas estándar de laboratorio, demostrando que la proteína era, en efecto, abundante en el tejido dañado y estaba estrechamente asociada con los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que acude rápidamente al sitio de la lesión al inicio del proceso.

Para demostrar que la S100A9 estaba realmente causando el daño en lugar de ser simplemente un espectador, el equipo probó dos estrategias diferentes para detenerla. En el primer enfoque, inyectaron a los ratones un anticuerpo especializado diseñado para neutralizar la S100A9, bloqueando eficazmente su capacidad de funcionar. En el segundo enfoque, utilizaron ratones que habían sido modificados genéticamente para carecer por completo del gen que produce la S100A9. Ambos métodos arrojaron el mismo resultado tranquilizador: el daño hepático se redujo significativamente. Los ratones que recibieron el anticuerpo bloqueador o que carecían de la proteína mostraron menos hinchazón, menos células muertas y niveles más bajos de sustancias químicas inflamatorias nocivas en su sangre en comparación con los ratones de control. Esto proporcionó evidencia sólida de que la S100A9 es un motor funcional de la lesión, no meramente un síntoma de la misma.

El estudio pasó luego al nivel celular para comprender el mecanismo detrás de este daño. Los investigadores expusieron células hepáticas de ratón a una condición que imita la falta de oxígeno y glucosa observada durante la cirugía, seguida de un retorno a condiciones normales. Cuando añadieron S100A9 a estas células estresadas, las células murieron a una tasa mayor, confirmando que la proteína directamente agrava la muerte celular. Más importante aún, descubrieron qué le estaba ordenando la proteína hacer a las células a continuación. Al analizar la actividad genética de las células tras la exposición a la S100A9, encontraron que las células comenzaron a producir una gran cantidad de una señal química llamada CCL2. Este químico actúa como un faro de localización, diseñado específicamente para atraer a células inmunitarias conocidas como macrófagos.

El equipo verificó esta conexión demostrando que, cuando las células hepáticas eran tratadas con S100A9, el fluido que las rodeaba se volvía mucho más atractivo para los macrófagos, atrayéndolos de forma más agresiva. Por el contrario, en los ratones que carecían de S100A9, el tejido hepático producía mucho menos de este faro químico y se acumulaban significativamente menos macrófagos en el área lesionada. Esto reveló una cadena clara de eventos: la lesión inicial desencadena la liberación de S100A9, que luego obliga a las células supervivientes a producir CCL2, que a su vez llama a más células inmunitarias que causan mayor daño. Los investigadores también observaron a pacientes humanos sometidos a una extirpación parcial de hígado. Midieron los niveles de S100A9 en muestras de sangre tomadas antes y después de la cirugía y encontraron que los niveles aumentaron significativamente después del procedimiento, reflejando los cambios observados en los ratones. Esto sugiere que el mismo proceso biológico observado en el laboratorio está ocurriendo en humanos.

Si bien el estudio establece un fuerte vínculo entre la S100A9, el faro químico CCL2 y la llegada de células inmunitarias dañinas, los autores señalan que aún no han demostrado que bloquear este enlace específico sea la única forma de detener la lesión. Sugieren que la S100A9 podría actuar a través de otras vías también, y que el papel exacto de los neutrófilos como la fuente primaria de la proteína aún debe aclararse por completo. Sin embargo, la evidencia es lo suficientemente robusta como para sugerir que la S100A9 es un actor principal en la tormenta inflamatoria que sigue a la cirugía de hígado. Al identificar esta proteína y la vía que activa, los investigadores han destacado un potencial nuevo objetivo para fármacos que podrían calmar la respuesta inmunitaria, protegiendo el hígado durante los momentos críticos tras la restauración del flujo sanguíneo. Este trabajo no ofrece una cura inmediata, pero proporciona un mapa claro de un obstáculo peligroso en el proceso de recuperación, señalando el camino hacia futuros tratamientos que podrían hacer que la cirugía de hígado sea más segura para los pacientes.