Multi-Omics Dissection of Gastric Cancer Stroma Identifies MMP1+ Cancer-Associated Fibroblasts as Drivers of Tumor Angiogenesis via GDF15–TGFBR2 Axis
本研究确定了 MMP1⁺ 癌症相关成纤维细胞是胃癌中一个独特的基质亚群，它通过 GDF15–TGFBR2 轴驱动肿瘤血管生成和免疫抑制，并作为多种癌症类型中的关键预后标志物和治疗靶点。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在人体内部，肿瘤不仅仅是一团失控生长的异常细胞。它是一座复杂的、活生生的城市，其中的癌细胞是居民，但整个社区本身——街道、公用设施和后勤人员——对于这座城市是繁荣还是崩溃起着同样关键的作用。这个周围的社区被称为肿瘤微环境。在它的众多居民中，包括癌症相关成纤维细胞，它们本质上是这种组织的建筑工人和维护队。在健康的身体中，这些细胞帮助构建和修复结构，但在癌症中，它们往往会变得“流氓”，帮助肿瘤生长、扩散并躲避免疫系统的攻击。几十年来，医生们一直试图通过直接攻击恶性细胞来阻止癌症，但肿瘤经常能找到生存的方法。了解这些建筑工人如何帮助肿瘤建立其自身的生命支持系统（特别是为其提供养分的血管网络），现在被视为寻找更好疗法的关键。
中国医科大学第一附属医院的一个研究团队最近揭开了胃癌（也称为胃部癌症）这一隐藏世界的层层面纱。通过使用先进的技术，使他们能够同时读取数千个个体细胞的遗传指令，他们发现了一种此前被忽视的特定类型的成纤维细胞，它充当了肿瘤生长的总开关。他们发现，这些被称为 MMP1 阳性成纤维细胞的细胞不仅是消极的旁观者，更是积极的驱动者，迫使肿瘤构建新的血管并关闭身体的自然防御机制。研究人员追踪了这些细胞究竟是如何向肿瘤的其他部分发送信号的，它们本质上是在拉动控制线，让癌症能够自我喂养并抵抗治疗。
这项研究始于来自八名胃癌患者的组织样本。研究人员将这些样本分解为单个细胞，并分析了其中超过 54,000 个细胞的遗传活动。这一庞大的数据集使他们能够绘制出肿瘤中存在的不同类型细胞的图谱，从免疫细胞到血管构建者。他们注意到，随着癌症的进展，成纤维细胞的数量显著增加。当他们进一步观察这些成纤维细胞时，发现它们并不完全相同。研究小组识别出了九个不同的亚群，但其中一个群体脱颖而出：MMP1 阳性成纤维细胞。与早期肿瘤相比，这些细胞在晚期肿瘤中的数量要多得多，且其存在与患者较差的预后密切相关。事实上，拥有高丰度这类特定细胞的患者往往生存时间较短。
为了理解这些细胞为何如此危险，研究人员观察了它们的遗传活动。他们发现这些 MMP1 阳性成纤维细胞处于一种原始的、类似干细胞的状态，这意味着它们比其他成纤维细胞更缺乏分化且更具灵活性。它们在涉及重塑组织结构和构建新血管的程序中表现得非常活跃。随后，研究人员使用了名为空间转录组学的技术（该技术可以绘制细胞在组织中的位置）来观察这些成纤维细胞在与谁交流。他们发现，这些细胞在物理位置上靠近不成熟的血管细胞，这表明存在一条直接的通信线路。
调查揭示了这些细胞所使用的特定语言。MMP1 阳性成纤维细胞正在发出一种名为 GDF15 的信号分子。该分子移动到附近的未成熟血管细胞，并附着在它们表面的一个名为 TGFBR2 的受体上。这种连接就像一把钥匙转动了锁，触发了血管细胞内部的一系列连锁反应。它激活了一套特定的遗传指令，命令血管开始生长并向肿瘤移动。研究人员在实验室中通过向人类血管细胞中添加 GDF15 证实了这一机制，这导致了细胞的迁移并更快地形成了管状结构。至关重要的是，当他们使用一种旨在阻断 GDF15 的药物时，这种生长停止了，证明了这一特定信号正是驱动因素。
但故事并未止步于血管。研究人员发现，这些相同的 MMP1 阳性成纤维细胞还在与癌细胞本身进行互动。它们与一类特定的肿瘤细胞进行交流，指示其产生一种强大的生长因子，称为 VEGFA。这种因子随后流向血管细胞，并进一步刺激它们生长。这创造了一种双管齐下的攻击方式：成纤维细胞直接告诉血管生长，同时也说服癌细胞发送它们自己的生长指令。这种双重机制解释了为什么过去仅仅阻断一种生长因子往往会失败；因为肿瘤有多种方式来维持其血液供应。
除了喂养肿瘤外，研究还发现这些成纤维细胞还在帮助癌症隐匿行踪。研究显示，MMP1 阳性成纤维细胞与一种被称为巨噬细胞的免疫细胞（特别是抑制免疫系统的版本）相互作用。通过招募这些具有抑制性的细胞，成纤维细胞帮助创造了一个身体自然防御机制无法有效攻击肿瘤的环境。研究人员通过查看接受了免疫疗法（一种旨在唤醒免疫系统的治疗方法）的患者数据验证了这一观点。他们发现，拥有高水平 MMP1 阳性成纤维细胞的患者对免疫疗法的反应性要低得多。事实上，这些细胞的水平可以相当准确地预测患者是否能从免疫疗法中获益，这表明它们可以作为医生决定治疗方案的有用标志物。
最后，研究人员检查了这一发现是胃癌特有的，还是出现在其他地方。他们分析了结直肠癌、肺癌、肝癌和胰腺癌患者的数据。他们发现，类似的 MMP1 阳性成纤维细胞群体存在于所有这些癌症中，并且通常与较差的预后相关。这表明他们所揭示的机制并非胃癌的偶然现象，而是许多不同类型肿瘤生长和生存的一种基本方式。
这些发现为如何对抗癌症提供了新的视角。研究人员建议，与其仅仅针对癌细胞，不如针对这些特定的成纤维细胞或它们发送的信号，这可能是一种强大的策略。通过阻断 GDF15 信号或它与血管之间的连接，或许可以使肿瘤失去血液供应，并拆除保护它的屏蔽罩。虽然这项研究是基于组织样本和实验室实验，未来还需要更大规模的临床试验来确认这些结果，但这一特定细胞类型及其角色的发现，为开发有助于治疗胃癌及其他实体瘤的疗法提供了一个明确的新靶点。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。