All'interno del corpo umano, un tumore non è semplicemente un ammasso di cellule impazzite che crescono fuori controllo. È una città complessa e vivente dove le cellule cancerose sono i residenti, ma il quartiere stesso — le strade, le utenze e il personale di supporto — gioca un ruolo altrettanto critico nel determinare se la città prosperi o collassi. Questo quartiere circostante è chiamato microambiente tumorale. Tra i suoi molti abitanti figurano i fibroblasti associati al cancro, che sono essenzialmente gli operai edili e le squadre di manutenzione di questo tessuto. In un corpo sano, queste cellule aiutano a costruire e riparare le strutture, ma nel cancro spesso diventano indisciplinate, aiutando il tumore a crescere, diffondersi e nascondersi dal sistema immunitario. Per decenni, i medici hanno cercato di fermare il cancro attaccando direttamente le cellule maligne, ma i tumori trovano frequentemente modi per sopravvivere. Comprendere come questi operai aiutino il tumore a costruire i propri sistemi di supporto vitale, in particolare la rete di vasi sanguigni che lo nutre, è ora visto come una chiave vitale per trovare trattamenti migliori.

Un team di ricercatori del Primo Ospedale Affiliato della China Medical University ha recentemente scoperchiato gli strati di questo mondo nascosto nel cancro gastrico, noto anche come cancro allo stomaco. Utilizzando una tecnologia avanzata che permette loro di leggere le istruzioni genetiche di miglia di singole cellule contemporaneamente, hanno scoperto un tipo specifico, precedentemente trascurato, di fibroblasto che agisce come un interruttore principale per la crescita tumorale. Hanno scoperto che queste cellule, che hanno chiamato fibroblasti MMP1-positivi, non sono solo spettatori passivi ma motori attivi che costringono il tumore a costruire nuovi vasi sanguigni e a disattivare le difese naturali del corpo. I ricercatori hanno tracciato esattamente come queste cellule inviano segnali ad altre parti del tumore, essenzialmente muovendo i fili che permettono al cancro di nutrirsi e resistere al trattamento.

Lo studio è iniziato con campioni di tessuto provenienti da otto pazienti con cancro gastrico. I ricercatori hanno scomposto questi campioni in singole cellule e hanno analizzato l'attività genetica di oltre 54.000 di esse. Questo enorme insieme di dati ha permesso loro di mappare i diversi tipi di cellule presenti nel tumore, dalle cellule immunitarie ai costruttori di vasi sanguigni. Hanno notato che man mano che il cancro avanzava, il numero di fibroblasti aumentava significativamente. Guardando più da vicino questi fibroblasti, hanno scoperto che non erano tutti uguali. Il team ha identificato nove sottogruppi distinti, ma un gruppo si è distinto: i fibroblasti MMP1-positivi. Queste cellule sono state trovate in numeri molto più elevati nei tumori avanzati rispetto a quelli precoci, e la loro presenza era fortemente collegata a una prognosi peggiore per i pazienti. Infatti, i pazienti con un'alta abbondanza di queste cellule specifiche tendevano ad avere tempi di sopravvivenza più brevi.

Per capire cosa rendesse queste cellule così pericolose, i ricercatori hanno esaminato la loro attività genetica. Hanno scoperto che questi fibroblasti MMP1-positivi si trovavano in uno stato primitivo, simile a quello delle cellule staminali, il che significa che erano meno differenziati e più flessibili rispetto ad altri fibroblasti. Erano altamente attivi in programmi relativi al rimodellamento della struttura dei tessuti e alla costruzione di nuovi vasi sanguigni. I ricercatori hanno poi utilizzato una tecnica chiamata trascrittomica spaziale, che mappa la posizione delle cellule all'interno del tessuto, per vedere con chi stavano parlando questi fibroblasti. Hanno scoperto che queste cellule erano fisicamente vicine a cellule di vasi sanguigni immaturi, suggerendo una linea di comunicazione diretta.

L'indagine ha rivelato il linguaggio specifico utilizzato da queste cellule. I fibroblasti MMP1-positivi stavano inviando una molecola di segnale chiamata GDF15. Questa molecola viaggiava verso le vicine cellule dei vasi sanguigni immaturi e si attaccava a un recettore sulla loro superficie chiamato TGFBR2. Questa connessione agiva come una chiave che gira in una serratura, innescando una reazione a catena all'interno delle cellule dei vasi sanguigni. Attivava un set specifico di istruzioni genetiche che dicevano ai vasi sanguigni di iniziare a crescere e a muoversi verso il tumore. I ricercatori hanno confermato questo meccanismo in laboratorio aggiungendo GDF15 alle cellule dei vasi sanguigni umani, il che ha causato la loro migrazione e la formazione di nuove strutture simili a tubi molto più velocemente. Fondamentalmente, quando hanno usato un farmaco progettato per bloccare GDF15, questa crescita si è fermata, provando che questo segnale specifico era il motore del processo.

Ma la storia non finiva con i vasi sanguigni. I ricercatori hanno scoperto che questi stessi fibroblasti MMP1-positivi interagivano anche con le cellule cancerose stesse. Comunicavano con un gruppo specifico di cellule tumorali, istruendole a produrre un potente fattore di crescita chiamato VEGFA. Questo fattore viaggiava poi verso le cellule dei vasi sanguigni e stimolava ulteriormente la loro crescita. Ciò creava un attacco su due fronti: i fibroblasti dicevano direttamente ai vasi sanguigni di crescere, e convincevano anche le cellule cancerose a inviare i propri ordini di crescita. Questo meccanismo duale spiega perché il semplice blocco di un fattore di crescita in passato abbia spesso fallito; il tumore ha molteplici modi per mantenere il proprio apporto di sangue.

Oltre ad alimentare il tumore, si è scoperto che questi fibroblasti aiutano anche il cancro a nascondersi. Lo studio ha dimostrato che i fibroblasti MMP1-positivi interagivano con un tipo di cellula immunitaria chiamato macrofago, specificamente una versione che sopprime il sistema immunitario. Reclutando queste cellule soppressive, i fibroblasti aiutavano a creare un ambiente in cui le difese naturali del corpo non potevano attaccare efficacemente il tumore. I ricercatori hanno testato questa idea osservando i dati di pazienti che avevano ricevuto l'immunoterapia, un trattamento progettato per risvegliare il sistema immunitario. Hanno scoperto che i pazienti con alti livelli di fibroblasti MMP1-positivi avevano molte meno probabilità di rispondere al trattamento. Infatti, il livello di queste cellule poteva prevedere con una ragionevole accuratezza se un paziente avrebbe beneficiato dell'immunoterapia o meno, suggerendo che potrebbero servire come un utile marcatore per i medici per decidere i piani di trattamento.

Infine, i ricercatori hanno controllato se questa scoperta fosse unica del cancro gastrico o se apparisse altrove. Hanno analizzato i dati di pazienti con cancro del colon-retto, cancro al polmone, cancro al fegato e cancro al pancreas. Hanno scoperto che popolazioni simili di fibroblasti MMP1-positivi esistevano in tutti questi tipi di cancro e che erano generalmente associate a esiti peggiori. Ciò suggerisce che il meccanismo scoperto non è un caso isolato del cancro gastrico, ma un modo fondamentale in cui molti diversi tipi di tumori crescono e sopravvivono.

Le scoperte offrono una nuova prospettiva su come combattere il cancro. Invece di colpire solo le cellule cancerose, i ricercatori suggeriscono che colpire questi fibroblasti specifici o i segnali che inviano potrebbe essere una strategia potente. Bloccando il segnale GDF15 o la connessione che esso stabilisce con i vasi sanguigni, potrebbe essere possibile affamare il tumore del suo apporto di sangue e rimuovere lo scudo che protegge il sistema immunitario. Sebbene lo studio si sia basato su campioni di tessuto ed esperimenti di laboratorio, saranno necessari studi clinici più ampi per confermare questi risultati nei pazienti, ma la scoperta di questo tipo cellulare specifico e del suo ruolo fornisce un nuovo bersaglio chiaro per lo sviluppo di terapie che potrebbero aiutare i pazienti con cancro gastrico e altri tumori solidi.