Im Inneren des menschlichen Körpers ist ein Tumor nicht bloß ein Klumpen aus unkontrolliert wachsenden, bösartigen Zellen. Er ist eine komplexe, lebendige Stadt, in der die Krebszellen die Bewohner sind, aber die Nachbarschaft selbst – die Straßen, die Versorgungsleitungen und das Hilfspersonal – spielt eine ebenso entscheidende Rolle dabei, ob die Stadt gedeiht oder zusammenbricht. Diese umgebende Nachbarschaft wird als Tumormikroumwelt bezeichnet. Zu ihren vielen Bewohnern gehören krebsassoziierte Fibroblasten, die im Wesentlichen die Bauarbeiter und Wartungsteams dieses Gewebes sind. In einem gesunden Körper helfen diese Zellen beim Aufbau und der Reparatur von Strukturen, doch bei Krebs werden sie oft zu Gesetzlosen, die dem Tumor helfen, zu wachsen, zu streuen und sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Jahrzehntelang haben Ärzte versucht, Krebs zu stoppen, indem sie die bösartigen Zellen direkt angreifen, doch Tumore finden häufig Wege zu überleben. Zu verstehen, wie diese Bauarbeiter dem Tumor helfen, sein eigenes Lebenserhaltungssystem aufzubina – insbesondere das Netzwerk der Blutgefäße, das ihn ernährt –, wird nun als entscheidender Schlüssel zur Findung besserer Behandlungen angesehen.

Ein Team von Forschern am Ersten Affiliierten Krankenhaus der China Medical University hat kürzlich die Schichten dieser verborgenen Welt beim Magenkrebs, auch bekannt als Magentumor, freigelegt. Durch den Einsatz fortschrittlicher Technologien, die es ihnen ermöglichen, die genetischen Anweisungen von tausenden einzelnen Zellen gleichzeitig zu lesen, entdeckten sie einen spezifischen, bisher übersehenen Typ von Fibroblasten, der als Hauptschalter für das Tumorwachstum fungiert. Sie fanden heraus, dass diese Zellen, die sie MMP1-positive Fibroblasten nannten, keine passiven Zuschauer sind, sondern aktive Treiber, die den Tumor dazu zwingen, neue Blutgefäße zu bilden und die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers auszuschalten. Die Forscher verfolgten genau, wie diese Zellen Signale an andere Teile des Tumors senden und damit im Wesentlichen die Fäden ziehen, die es dem Krebs ermöglichen, sich selbst zu ernähren und Behandlungen zu widerstehen.

Die Studie begann mit Gewebeproben von acht Patienten mit Magenkrebs. Die Forscher zerlegten diese Proben in einzelne Zellen und analysierten die genetische Aktivität von mehr als 54.000 dieser Zellen. Dieser massive Datensatz ermöglichte es ihnen, die verschiedenen Arten von Zellen im Tumor abzubilden, von Immunzellen bis hin zu Blutgefäßbildnern. Sie bemerkten, dass mit fortschreitendem Krebs die Anzahl der Fibroblasten signifikant anstieg. Als sie genauer hinsahen, stellten sie fest, dass diese Fibroblasten nicht alle gleich waren. Das Team identifizierte neun unterschiedliche Untergruppen, aber eine Gruppe stach hervor: die MMP1-positiven Fibroblasten. Diese Zellen wurden in fortgeschrittenen Tumoren in viel höherer Zahl gefunden als in frühen Stadien, und ihr Vorhandensein war stark mit einer schlechteren Prognose für die Patienten verknüpft. Tatsächlich neigten Patienten mit einer hohen Menge dieser spezifischen Zellen dazu, kürzere Überlebenszeiten zu haben.

Um zu verstehen, was diese Zellen so gefährlich machte, untersuchten die Forscher ihre genetische Aktivität. Sie fanden heraus, dass diese MMP1-positiven Fibroblasten in einem primitiven, stammzellähnlichen Zustand waren, was bedeutete, dass sie weniger differenziert und flexibler waren als andere Fibroblasten. Sie waren hochaktiv in Programmen, die mit der Umgestaltung der Gewebestruktur und dem Aufbau neuer Blutgefäße zusammenhängen. Die Forscher nutzten dann eine Technik namens räumliche Transkriptomik, die kartiert, wo sich Zellen innerhalb des Gewebes befinden, um zu sehen, mit wem diese Fibroblasten kommunizierten. Sie entdeckten, dass diese Zellen physisch nah an unreifen Blutgefäßzellen lagen, was auf eine direkte Kommunikationslinie hindeutete.

Die Untersuchung enthüllte die spezifische Sprache, die diese Zellen verwendeten. Die MMP1-positiven Fibroblasten sendeten ein Signalmolekül namens GDF15 aus. Dieses Molekül wanderte zu nahe gelegenen unreifen Blutgefäßzellen und band sich an einen Rezeptor auf deren Oberfläche namens TGFBR2. Diese Verbindung wirkte wie ein Schlüssel, der ein Schloss dreht, und löste eine Kettenreaktion innerhalb der Blutgefäßzellen aus. Es aktivierte eine spezifische Reihe genetischer Anweisungen, die den Blutgefäßen befahlen, mit dem Wachstum zu beginnen und sich in Richtung des Tumors zu bewegen. Die Forscher bestätigten diesen Mechanismus im Labor, indem sie GDF15 zu menschlichen Blutgefäßzellen hinzufügten, was dazu führte, dass diese schneller migrierten und röhrenartige Strukturen bildeten. Entscheidend war, dass der Einsatz eines Medikaments, das darauf ausgelegt ist, GDF15 zu blockieren, dieses Wachstum stoppte, was bewies, dass dieses spezifische Signal der Treiber war.

Doch die Geschichte endete nicht mit den Blutgefäßen. Die Forscher fanden heraus, dass dieselben MMP1-positiven Fibroblasten auch mit den Krebszellen selbst interagierten. Sie kommunizierten mit einer spezifischen Gruppe von Tumorzellen und wiesen sie an, einen starken Wachstumsfaktor namens VEGFA zu produzieren. Dieser Faktor wanderte dann zu den Blutgefäßzellen und stimulierte diese zusätzlich zum Wachstum. Dies schuf einen zweigleisigen Angriff: Die Fibroblasten sagten den Blutgefäßen direkt das Wachstum, und sie überzeugten zudem die Krebszellen, ihre eigenen Wachstumsbefehle zu senden. Dieser duale Mechanismus erklärt, warum das bloße Blockieren eines einzelnen Wachstumsfaktors in der Vergangenheit oft erfolglos war; der Tumor hat mehrere Wege, um seine Blutversorgung aufrechtzuerhalten.

Über die Ernährung des Tumors hinaus wurde festgestellt, dass diese Fibroblasten dem Krebs auch halfen, sich zu verstecken. Die Studie zeigte, dass MMP1-positive Fibroblasten mit einem Typ von Immunzelle interagierten, nämlich einer Variante von Makrophagen, die das Immunsystem unterdrückt. Durch die Rekrutierung dieser unterdrückenden Zellen halfen die Fibroblasten dabei, eine Umgebung zu schaffen, in der die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers den Tumor nicht effektiv angreifen konnten. Die Forscher testeten diese Idee, indem sie Daten von Patienten untersuchten, die eine Immuntherapie erhalten hatten – eine Behandlung, die darauf abzielt, das Immunsystem zu aktivieren. Sie fanden heraus, dass Patienten mit hohen Werten an MMP1-positiven Fibroblasten viel weniger wahrscheinlich auf die Behandlung ansprachen. Tatsächlich konnte der Gehalt dieser Zellen mit angemessener Genauigkeit vorhersagen, ob ein Patient von einer Immuntherapie profitieren würde oder nicht, was darauf hindeutet, dass sie als nützlicher Marker dienen könnten, damit Ärzte Behandlungspläne entscheiden können.

Schließlich prüften die Forscher, ob diese Entdeckung einzigartig für den Magenkrebs war oder ob sie auch anderswo auftrat. Sie analysierten Daten von Patienten mit Darmkrebs, Lungenkrebs, Leberkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Sie fanden heraus, dass ähnliche MMP1-positive Fibroblasten-Populationen in all diesen Krebsarten existierten und im Allgemeinen mit schlechteren Ergebnissen assoziiert waren. Dies deutet darauf hin, dass der von ihnen aufgedeckte Mechanismus kein Zufall des Magenkrebses ist, sondern eine grundlegende Art und Weise, wie viele verschiedene Arten von Tumoren wachsen und überleben.

Die Ergebnisse bieten eine neue Perspektive darauf, wie man Krebs bekämpfen kann. Anstatt nur die Krebszellen selbst ins Visier zu nehmen, schlagen die Forscher vor, dass die gezielte Bekämpfung dieser spezifischen Fibroblasten oder der Signale, die sie senden, eine kraftvolle Strategie sein könnte. Indem man das GDF15-Signal oder die Verbindung, die es mit den Blutgefäßen eingeht, blockiert, könnte es möglich sein, den Tumor von seiner Blutversorgung abzuschneiden und den Schutzschild zu entfernen, der ihn vor dem Immunsystem bewahrt. Obwohl die Studie auf Gewebeproben und Laborexperimenten basierte und größere klinische Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse an Patienten zu bestätigen, bietet die Entdeckung dieses spezifischen Zelltyps und seiner Rolle ein klares neues Ziel für die Entwicklung von Therapien, die Patienten mit Magenkrebs und anderen soliden Tumoren helfen könnten.