Dentro del cuerpo humano, un tumor no es simplemente un bulto de células rebeldes que crecen sin control. Es una ciudad compleja y viva donde las células cancerosas son los residentes, pero el vecindario mismo —las calles, los servicios públicos y el personal de apoyo— desempeña un papel igualmente crítico en si la ciudad prospera o colapsa. Este vecindario circundante se llama microambiente tumoral. Entre sus muchos habitantes se encuentran los fibroblastos asociados al cáncer, que son esencialmente los trabajadores de la construcción y los equipos de mantenimiento de este tejido. En un cuerpo sano, estas células ayudan a construir y reparar estructuras, pero en el cáncer, a menudo se vuelven rebeldes, ayudando al tumor a crecer, propagarse y esconderse del sistema inmunológico. Durante décadas, los médicos han intentado detener el cáncer atacando directamente las células malignas, pero los tumores frecuentemente encuentran formas de sobrevivir. Comprender cómo estos trabajadores de la construcción ayudan al tumor a construir sus propios sistemas de soporte vital, particularmente la red de vasos sanguíneos que lo alimenta, se considera ahora una clave vital para encontrar mejores tratamientos.

Un equipo de investigadores del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica China ha desvelado recientemente las capas de este mundo oculto en el cáncer gástrico, también conocido como cáncer de estómago. Al utilizar tecnología avanzada que les permite leer las instrucciones genéticas de miles de células individuales a la vez, descubrieron un tipo específico de fibroblasto, previamente pasado por alto, que actúa como un interruptor maestro para el crecimiento tumoral. Descubrieron que estas células, a las que denominaron fibroblastos positivos para MMP1, no son solo espectadores pasivos, sino impulsores activos que obligan al tumor a construir nuevos vasos sanguíneos y a desactivar las defensas naturales del cuerpo. Los investigadores rastrearon exactamente cómo estas células envían señales a otras partes del tumor, esencialmente moviendo los hilos que permiten al cáncer alimentarse a sí mismo y resistir el tratamiento.

El estudio comenzó con muestras de tejido de ocho pacientes con cáncer gástrico. Los investigadores fragmentaron estas muestras en células individuales y analizaron la actividad genética de más de 54,000 de ellas. Este conjunto masivo de datos les permitió mapear los diferentes tipos de células presentes en el tumor, desde células inmunitarias hasta constructoras de vasos sanguíneos. Notaron que a medida que el cáncer avanzaba, el número de fibroblastos aumentaba significativamente. Cuando observaron más de cerca estos fibroblastos, descubrieron que no todos eran iguales. El equipo identificó nueve subgrupos distintos, pero un grupo destacó: los fibroblastos positivos para MMP1. Estas células se encontraron en números mucho mayores en tumores avanzados en comparación con los tempranos, y su presencia estaba fuertemente vinculada a un peor pronóstico para los pacientes. De hecho, los pacientes con una alta abundancia de estas células específicas tendían a tener tiempos de supervivencia más cortos.

Para entender qué hacía que estas células fueran tan peligrosas, los investigadores examinaron su actividad genética. Descubrieron que estos fibroblastos positivos para MMP1 se encontraban en un estado primitivo, similar al de una célula madre, lo que significa que estaban menos diferenciados y eran más flexibles que otros fibroblastos. Eran altamente activos en programas relacionados con la remodelación de la estructura del tejido y la construcción de nuevos vasos sanguíneos. Luego, los investigadores utilizaron una técnica llamada transcriptómica espacial, que mapea dónde se encuentran las células dentro del tejido, para ver con quién estaban hablando estos fibroblastos. Descubrieron que estas células estaban físicamente cerca de células de vasos sanguíneos inmaduros, lo que sugiere una línea de comunicación directa.

La investigación reveló el lenguaje específico que utilizaban estas células. Los fibroblastos positivos para MMP1 estaban enviando una molécula de señal llamada GDF15. Esta molécula viajaba hacia las células de vasos sanguíneos inmaduros cercanas y se adhería a un receptor en su superficie llamado TGFBR2. Esta conexión actuaba como una llave girando una cerradura, desencadenando una reacción en cadena dentro de las células de los vasos sanguíneos. Activaba un conjunto específico de instrucciones genéticas que le decían a los vasos sanguíneos que comenzaran a crecer y a moverse hacia el tumor. Los investigadores confirmaron este mecanismo en el laboratorio añadiendo GDF15 a células de vasos sanguíneos humanos, lo que causó que estas migraran y formaran nuevas estructuras tubulares mucho más rápido. Crucialmente, cuando utilizaron un fármaco diseñado para bloquear el GDF15, este crecimiento se detuvo, demostrando que esta señal específica era el motor.

Pero la historia no terminó con los vasos sanguíneos. Los investigadores descubrieron que estos mismos fibroblastos positivos para MMP1 también interactuaban con las propias células cancerosas. Se comunicaban con un grupo específico de células tumorales, instruyéndolas para producir un poderoso factor de crecimiento llamado VEGFA. Este factor luego viajaba a las células de los vasos sanguíneos y las estimulaba aún más para crecer. Esto creó un ataque de dos frentes: los fibroblastos le decían directamente a los vasos sanguíneos que crecieran, y también convencían a las células cancerosas para que enviaran sus propias órdenes de crecimiento. Este mecanismo dual explica por qué el simple hecho de bloquear un factor de crecimiento en el pasado a menudo ha fallado; el tumor tiene múltiples formas de mantener su suministro de sangre en funcionamiento.

Más allá de alimentar al tumor, también se descubrió que estos fibroblastos ayudaban al cáncer a esconderse. El estudio mostró que los fibroblastos positivos para MMP1 también interactuaban con un tipo de célula inmunitaria llamado macrófago, específicamente una versión que suprime el sistema inmunológico. Al reclutar estas células supresoras, los fibroblastos ayudaban a crear un entorno donde las defensas naturales del cuerpo no pudieran atacar eficazmente al tumor. Los investigadores probaron esta idea analizando datos de pacientes que habían recibido inmunoterapia, un tratamiento diseñado para despertar al sistema inmunológico. Encontraron que los pacientes con niveles altos de fibroblastos positivos para MMP1 tenían muchas menos probabilidades de responder al tratamiento. De hecho, el nivel de estas células podía predecir con una precisión razonable si un paciente se beneficiaría de la inmunoterapia o no, lo que sugiere que podrían servir como un marcador útil para que los médicos decidan los planes de tratamiento.

Finalmente, los investigadores comprobaron si este descubrimiento era exclusivo del cáncer de estómago o si aparecía en otros lugares. Analizaron datos de pacientes con cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de hígado y cáncer de páncreas. Encontraron que poblaciones similares de fibroblastos positivos para MMP1 existían en todos estos cánceres y que generalmente se asociaban con peores resultados. Esto sugiere que el mecanismo que descubrieron no es una anomalía del cáncer de estómago, sino una forma fundamental en la que muchos tipos diferentes de tumores crecen y sobreviven.

Los hallazgos ofrecen una nueva perspectiva sobre cómo combatir el cáncer. En lugar de solo atacar las células cancerosas, los investigadores sugieren que atacar estos fibroblastos específicos o las señales que envían podría ser una estrategia poderosa. Al bloquear la señal GDF15 o la conexión que establece con los vasos sanguíneos, podría ser posible privar al tumor de su suministro de sangre y eliminar el escudo que protege al sistema inmunológico. Aunque el estudio se basó en muestras de tejido y experimentos de laboratorio, y se necesitarán ensayos clínicos más amplios para confirmar estos resultados en pacientes, el descubrimiento de este tipo de célula específico y su papel proporciona un nuevo objetivo claro para el desarrollo de terapias que podrían ayudar a los pacientes con cáncer gástrico y otros tumores sólidos.