Binnen het menselijk lichaam is een tumor niet louter een klomp ongecontroleerd groeiende, kwaadaardige cellen. Het is een complexe, levende stad waar de kankercellen de bewoners zijn, maar de buurt zelf—de straten, de nutsvoorzieningen en het ondersteunend personeel—speelt een even cruciale rol in de vraag of de stad gedijt of instort. Deze omliggende buurt wordt het tumormicro-milieu genoemd. Onder de vele inwoners hiervan bevinden zich kanker-geassocieerde fibroblasten, die in essentie de bouwers en onderhoudsploegen van dit weefsel zijn. In een gezond lichaam helpen deze cellen bij het bouwen en repareren van structuren, maar bij kanker gaan ze vaak rogue en helpen ze de tumor te groeien, te verspreiden en zich te verbergen voor het immuunsysteem. Decennialang hebben artsen geprobeerd kanker te stoppen door de kwaadaardige cellen direct aan te vallen, maar tumoren vinden vaak manieren om te overleven. Begrijpen hoe deze bouwploegen de tumor helpen bij het bouwen van zijn eigen levensondersteunende systemen, met name het netwerk van bloedvaten dat hem voedt, wordt nu gezien als een vitale sleutel tot het vinden van betere behandelingen.

Een team onderzoekers van het Eerste Affiliated Hospital van China Medical University heeft onlangs de lagen van deze verborgen wereld in maagkanker, ook wel bekend als stomach cancer, blootgelegd. Door gebruik te maken van geavanceerde technologie waarmee ze de genetische instructies van duizenden individuele cellen tegelijk kunnen lezen, ontdekten ze een specifiek, eerder over het hoofd gezien type fibroblast dat fungeert als een hoofdschakelaar voor tumorgroei. Ze ontdekten dat deze cellen, die ze MMP1-positieve fibroblasten noemden, niet slechts passieve omstanders zijn, maar actieve aanjagers die de tumor dwingen om nieuwe bloedvaten aan te leggen en de natuurlijke afweer van het lichaam uit te schakleelen. De onderzoekers volgden nauwkeurig hoe deze cellen signalen naar andere delen van de tumor sturen, waarbij ze in feite de touwtjes in handen hebben waardoor de kanker zichzelf kan voeden en behandelingen kan weerstaan.

De studie begon met weefselmonsters van acht patiënten met maagkanker. De onderzoekers braken deze monsters af in individuele cellen en analyseerden de genetische activiteit van meer dan 54.000 van hen. Deze enorme dataset stelde hen in staat om de verschillende soorten cellen die in de tumor aanwezig zijn, van immuuncellen tot bloedvatbouwers, in kaart te brengen. Ze merkten op dat naarmate de kanker vorderde, het aantal fibroblasten aanzienlijk toenam. Toen ze dieper naar deze fibroblasten keken, ontdekten ze dat ze niet allemaal hetzelfde waren. Het team identificeerde negen verschillende subgroepen, maar één groep viel op: de MMP1-positieve fibroblasten. Deze cellen werden in veel grotere aantallen aangetroffen in gevorderde tumoren vergeleken met vroege stadia, en hun aanwezigheid was sterk gekoppeld aan een slechtere prognose voor patiënten. Sterker nog, patiënten met een hoge abundantie van deze specifieke cellen hadden de neiging om kortere overlevingstijden te hebben.

Om te begrijpen wat deze cellen zo gevaarlijk maakte, bekeken de onderzoekers hun genetische activiteit. Ze ontdekten dat deze MMP1-positieve fibroblasten zich in een primitieve, stamcelachtige staat bevonden, wat betekent dat ze minder gedifferentieerd en flexibeler waren dan andere fibroblasten. Ze waren zeer actief in programma's die gerelateerd zijn aan het herstructureren van de weefselstructuur en het opbouwen van nieuwe bloedvaten. Vervolgens gebruikten de onderzoekers een techniek genaamd ruimtelijke transcriptomica, die in kaart brengt waar cellen zich binnen het weefsel bevinden, om te zien met wie deze fibroblasten communiceerden. Ze ontdekten dat deze cellen fysiek dicht bij onrijpe bloedvatcellen lagen, wat wijst op een directe lijn van communicatie.

Het onderzoek onthulde de specifieke taal die deze cellen gebruikten. De MMP1-positieve fibroblasten stuurden een signaalmolecuul genaamd GDF15 uit. Dit molecuul reisde naar nabijgelegen onrijpe bloedvatcellen en hechtte zich aan een receptor op hun oppervlak genaamd TGFBR2. Deze verbinding werkte als een sleutel die een slot omdraait, wat een kettingreactie binnen de bloedvatcellen teweegbracht. Het activeerde een specifieke reeks genetische instructies die de bloedvaten vertelden om te beginnen met groeien en richting de tumor te bewegen. De onderzoekers bevestigden dit mechanisme in het laboratorium door GDF15 toe te voegen aan menselijke bloedvatcellen, wat ervoor zorgde dat deze sneller migreerden en buisvormige structuren vormden. Cruciaal was dat wanneer ze een medicijn gebruikten dat ontworft is om GDF15 te blokkeren, deze groei stopte, wat bewees dat dit specifieke signaal de drijvende kracht was.

Maar het verhaal eindigde niet bij de bloedvaten. De onderzoekers ontdekten dat deze zelfde MMP1-positieve fibroblasten ook communiceerden met de kankercellen zelf. Ze communiceerden met een specifieke groep tumorcellen en instrueerden hen om een krachtige groeifactor genaamd VEGFA te produceren. Deze factor reisde vervolgens naar de bloedvatcellen en stimuleerde hen verder om te groeien. Dit creëerde een tweeledige aanval: de fibroblasten gaven de bloedvaten rechtstreeks de opdracht om te groeien, en ze overtuigden ook de kankercellen om hun eigen groeibestellingen te versturen. Dit dubbele mechanisme verklaart waarom het simpelweg blokkeren van één groeifactor in het verleden vaak mislukt is; de tumor heeft meerdere manieren om zijn bloedtoevoer draaiende te houden.

Naast het voeden van de tumor, werden deze fibroblasten ook ervan verdacht de kanker te helpen verbergen. De studie toonde aan dat MMP1-positieve fibroblasten ook interactie hadden met een type immuuncel genaamd een macrofaag, specif kind een versie die het immuunsysteem onderdrukt. Door deze onderdrukkende cellen aan te trekken, hielpen de fibroblasten een omgeving te creëren waarin de natuurlijke afweer van het lichaam de tumor niet effectief kon aanvallen. De onderzoekers testten dit idee door gegevens te bekijken van patiënten die immuuntherapie hadden ondergaan, een behandeling die bedoeld is om het immuunsysteem te activeren. Ze ontdekten dat patiënten met hoge niveaus van MMP1-positieve fibroblasten veel minder waarschijnlijk reageerden op de behandeling. Sterker nog, het niveau van deze cellen kon met redelijke nauwkeurigheid voorspellen of een patiënt baat zou hebben bij immuuntherapie of niet, wat suggereert dat ze als een nuttige marker kunnen dienen voor artsen om beslissingen over behandelplannen te nemen.

Ten slotte controleerden de onderzoekers of deze ontdekking uniek was voor maagkanker of dat het elders voorkwam. Ze analyseerden gegevens van patiënten met colorectale kanker, longkanker, leverkanker en pancreaskanker. Ze vonden dat vergelijkbare MMP1-positieve fibroblastenpopulaties in al deze kankers voorkwamen en over het algemeen geassocieerd waren met slechtere uitkomsten. Dit suggereert dat het mechanisme dat ze hebben ontdekt geen toevalstreffer is van maagkanker, maar een fundamentele manier waarop veel verschillende soorten tumoren groeien en overleven.

De bevindingen bieden een nieuw perspectief op hoe kanker te bestrijden. In plaats van alleen de kankercellen aan te pakken, suggereren de onderzoekers dat het gericht aanpakken van deze specifieke fibroblasten of de signalen die zij uitzenden een krachtige strategie kan zijn. Door het GDF15-signaal of de verbinding die het met de bloedvaten maakt te blokkeren, zou het mogelijk zijn de tumor van zijn bloedtoevoer te beroven en de schild te verwijderen dat hem beschermt tegen het immuunsysteem. Hoewel de studie gebaseerd was op weefselmonsters en laboratoriumexperimenten, en grotere klinische studies nodig zullen zijn om deze resultaten bij patiënten te bevestigen, biedt de ontdekking van dit specifieke celtype en de rol ervan een duidelijk nieuw doelwit voor de ontwikkeling van therapieën die patiënten met maagkanker en andere solide tumoren kunnen helpen.