A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

ملخص تقني: نموذج بايزي للانتشار والوقوع والشفاء لتقدير البقاء باستخدام السجلات الصحية الإلكترونية مع تشخيصات أساسية غير مكتملة

بيان المشكلة
توفر المجموعات الاسترجاعية المستمدة من السجلات الصحية الإلكترونية (EHR) وسيلة فعالة من حيث التكلفة لدراسة انتشار الأمراض، ومعدلات وقوعها، ونسب الشفاء في السيناريوهات الواقعية. ومع ذلك، تفرض بيانات السجلات الصحية الإلكترونية تحديات تحليلية محددة: (1) غياب الحالة الأساسية: غالبًا ما يفتقر المرضى إلى اختبار تشخيصي مسجل في وقت بدء العلاج ($t=0$)، مما يجعل من المستحيل التمييز بين الحالات المنتشرة (التي تعاني بالفعل من الحالة) والحالات الطارئة (التي ستتطور لاحقًا). (2) عدم الاستجابة للعلاج (الشفاء): في العديد من الحالات، لن يواجه جزء من المرضى الحدث محل الاهتمام أبدًا (مثل الوصول إلى عتبة معينة من حدة البصر)، مما يجعل دوال البقاء القياسية التي تؤول إلى الصفر غير مناسبة.

تعالج نماذج الانتشار والوقوع (PI) الموجودة مشكلة بيانات الأساس المفقودة باستخدام نماذج الخليط ذات المكونين، لكنها تفشل عند وجود كسر "شفاء"، لأنها تفترض خطأً أن جميع غير المتعافين سيختبرون الحدث في النهاية. وعلى العكس من ذلك، تفترض نماذج الشفاء القياسية عدم وجود حالات منتشرة عند خط الأساس. لا يعالج أي من النهجين في آن واحد غياب التشخيص الأساسي وكسر الشفاء، مما يؤدي إلى تقديرات متحيزة لاحتمالات البقاء، والانتشار، وأوقات الوقوع.

المنهجية
يقترح المؤلفون نموذج الانتشار والوقوع والشفاء (PIC)، وهو نموذج خليط ثلاثي المكونات مصمم للبيانات المراقبة فتراتياً مع حالة أساسية مفقودة.

1. هيكل النموذج: يتم تقسيم السكان إلى ثلاث مجموعات كامنة:

• الحالات المنتشرة: الأفراد الذين عانوا بالفعل من الحدث عند خط الأساس ($t < 0$).
• الحالات الطارئة: الأفراد الذين كانوا خاليين من المرض عند خط الأساس ولكنهم سيختبرون الحدث ($0 < t < \infty$).
• الحالات الشافية: الأفراد الذين لن يختبروا الحدث أبدًا ($t = \infty$).

2. بناء دالة الإمكان: يأخذ النموذج في الاعتبار أربعة أنماط من البيانات الملحوظة بناءً على توقيت الاختبار التشخيصي:

• $c_i=1$: اختبار إيجابي عند خط الأساس (حالة منتشرة).
• $c_i=2$: حالات طارئة مراقبة فتراتياً (سلبية عند $l_i$، وإيجابية عند $r_i$).
• $c_i=3$: حالات مراقبة قبل الاختبار الإيجابي (سلبية عند $l_i$، ولا يوجد اختبار إيجابي بحلول نهاية فترة المتابعة). هذه المجموعة هي خليط من الحالات الشافية والحالات الطارئة الخاضعة للرقابة.
• $c_i=4$: فقدان اختبار خط الأساس ولكن مع نتيجة إيجابية عند أول متابعة. هذه المجموعة هي خليط من الحالات المنتشرة والحالات الطارئة.

3. الصياغة البارامترية:

• تعيين المكونات: يحدد نموذج لوجستي متعدد الحدود احتمالات أن يكون الفرد حالة منتشرة ($\pi_i$) أو شافية ($\delta_i$) كدالة للمتغيرات المستقلة. احتمال أن يكون الفرد حالة طارئة هو $1 - \pi_i - \delta_i$.
• الوقت حتى وقوع الحدث: يُستخدم توزيع "ويبل" (Weibull) للحالات الطارئة لنمذجة دالة البقاء $S(t|xi)$، مما يسمح بتمثيل تأثيرات المتغيرات عبر معلمة المخاطر النسبية.

4. الاستدلال البايزي والارتباطات (Priors): يتبنى المؤلفون إطار عمل بايزي باستخدام طريقة ماركوف مونت كارلو (MCMC) عبر برنامج JAGS. وتتمثل المساهمة المنهجية الرئيسية في تحديد الارتباطات المعلوماتية بناءً على استنباط الخبراء أو الدراسات السابقة. بدلاً من وضع الارتباطات مباشرة على معاملات الانحدار، يضع المؤلفون الارتباطات على نسب الاحتمالات (على سبيل المثال، نسبة الحالات الشافية إلى الطارئة) وعلى نسب الأرجحية للمتغيرات. ويتم تحويل هذه النسب إلى ارتباطات لوغاريتمية طبيعية لمعلمات اللوجستيك، وارتباطات لوغاريتمية طبيعية لمعلمات "ويبل" (معلمة الشكل $\alpha$ ومتوسط وقت الحدث). يهدف هذا النهج إلى دمج المعرفة بالمجال مع الحفاظ على قابلية التفسير.

النتائج الرئيسية
يتحقق البحث من صحة النموذج من خلال دراسات المحاكاة وتطبيق واقعي:

• دراسة المحاكاة: تمت مقارنة نموذج PIC مع نموذج PI القياسي في سيناريو فحص سرطان عنق الرحم تحت ظروف أحجام عينات متفاوتة ($n=40, 400, 4000$) وتوصيفات ارتباط مختلفة (معلوماتية، فضفاضة، ومخطئة).

  • تقليل التحيز: أظهر نموذج PIC تحيزاً أقل في تقديرات احتمالية البقاء مقارنة بنموذج PI، خاصة عند النقاط الزمنية المتأخرة حيث يفرض نموذج PI خطأً وصول البقاء إلى الصفر.
  • تأثير الارتباط: عند أحجام العينات الصغيرة ($n=40$)، قللت الارتباطات المعلوماتية من التحيز بشكل كبير مقارنة بالارتباطات الفضفاضة، وإن كان ذلك على حساب اتساع الفترات الموثوقة. أما عند أحجام العينات الكبيرة ($n=400+$)، فقد كان أداء الارتباطات الفضفاضة مماثلاً أو أفضل إذا كان الارتباط المعلوماتي مخطئاً قليلاً، مما يشير إلى أن البيانات تهيمن في النهاية على الارتباط.
  • فشل نموذج PI: استمر نموذج PI في المبالغة في تقدير الانتشار وتقليل وقت البقاء طويل الأمد لأنه لم يستطع تفسير كسر الشفاء، مما أدى إلى دالة بقاء تستقر عند الصفر بدلاً من نسبة الشفاء الحقيقية.

• التطبيق على وذمة الشبكية السكرية (DMO): تم تطبيق النموذج على مجموعة بيانات تضم 2,614 عيناً من مستشفى مورفيلدز للعيون.

  • الملاءمة: قدم نموذج PIC ملاءمة أفضل بكثير لتقدير "تيرنبول" (Turnbull) غير البارامتري مقارنة بنموذج PI، لا سيما في التقاط الاستقرار في احتمالية البقاء عند 48 شهراً (18% تحت PIC مقابل 8% تحت PI).
  • التقديرات: قدر نموذج PIC أن حوالي 33% من المرضى كانوا حالات منتشرة عند خط الأساس، وأن 18% هم غير مستجيبين (شافون). وقُدر متوسط الوقت للوصول إلى "رؤية جيدة" (حدة بصر $\ge$ 70) للمرضى غير المنتشرين بـ 6.44 شهراً، مقارنة بـ 7.32 شهراً تحت نموذج PI.

الأهمية والادعاءات
يزعم المؤلفون أن نموذج PIC يقدم امتداداً ضرورياً للطرق الحالية لتحليل بيانات السجلات الصحية الإلكترونية حيث يتواجد كل من غياب التشخيص الأساسي وكسر الشفاء. ومن خلال نمذجة حالة "الشفاء" صراحةً إلى جانب حالتي الانتشار والوقوع، يمنع النموذج التحيز المتأصل في نماذج PI عند تطبيقها على أمراض ذات غير مستجيبين.

يؤكد البحث على فائدة النهج البايزي في دمج المعرفة المسبقة من خلال النسب القابلة للتفسير، وهو أمر ذو قيمة خاصة في السياقات الطبية ذات أحجام العينات المحدودة أو عند وجود بيانات تجارب سريرية سابقة. ويشير المؤلفون إلى أن النموذج يقدم فائدة محدودة إذا كان كسر الشفاء ضئيلاً أو إذا كانت فترة المتابعة قصيرة جداً لملاحظة مرحلة الاستقرار، ولكنه وثيق الصلة بخدمات الفحص على مستوى السكان (مثل فحص سرطان الثدي، وعنق الرحم، وفحص العين لمرضى السكري) وإعدادات الرعاية الثانوية حيث تكون بيانات الأعراض الأساسية غالباً غير مكتملة.

يظل المؤلفون متواضعين فيما يتعلق بنطاق نموذجهم، معترفين بأنه يعامل العيون ككيانات مستقلة (متجاهلاً الارتباط داخل المريض الواحد) ويقوم بنمذجة عتبة ثنائية لمقياس مستمر. ويقترحون توسعات مستقبلية يمكن أن تشمل حساسية/خصوصية الاختبار، وتوزيعات بقاء غير بارامترية (مثل نماذج Cox)، والمتغيرات المتغيرة زمنياً.