A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

Sintesi Tecnica: Un Modello di Prevalenza-Incidenza-Cura Bayesiano per la Stima della Sopravvivenza Utilizzando Cartelle Cliniche Elettroniche con Diagnosi Basali Incomplete

Definizione del Problema
Le coorti retrospettive derivate da Cartelle Cliniche Elettroniche (EHR) offrono un mezzo costo-efficace per studiare la prevalenza, l'incidenza e le proporzioni di guarigione in scenari del mondo reale. Tuttavia, i dati EHR presentano sfide analitiche specifiche: (1) Stato Basale Mancante: I pazienti spesso non dispongono di un test diagnostico registrato al momento dell'inizio del trattamento ($t=0$), rendendo impossibile distinguere tra casi prevalenti (coloro che hanno già la condizione) e casi incidenti (coloro che la sviluppano successivamente). (2) Non-Risposta al Trattamento (Cura): In molte condizioni, una frazione di pazienti non sperimenterà mai l'evento di interesse (ad esempio, il raggiungimento di una specifica soglia di acuità visiva), rendendo inappropriati gli standard modelli di sopravvivenza che asintotizzano a zero.

I modelli esistenti di Prevalenza-Incidenza (PI) affrontano i dati basali mancanti utilizzando modelli a miscela a due componenti, ma falliscono quando esiste una frazione di "guariti", poiché assumono erroneamente che tutti i non guariti sperimenteranno eventualmente l'evento. Al contrario, i modelli di Cura standard assumono l'assenza di casi prevalenti al baseline. Nessuno dei due approcci gestisce simultaneamente la diagnosi basale mancante e una frazione di cura, portando a stime distorte delle probabilità di sopravvivenza, della prevalenza e dei tempi di incidenza.

Metodologia
Gli autori propongono un modello Prevalenza-Incidenza-Cura (PIC), un modello a miscela a tre componenti progettato per dati intervallati con stato basale mancante.

1. Struttura del Modello: La popolazione è partizionata in tre gruppi latenti:

   • Casi Prevalenti: Individui che hanno già sperimentato l'evento al baseline ($t < 0$).
   • Casi Incidenti: Individui che sono privi della malattia al baseline ma che sperimenteranno l'evento ($0 < t < \infty$).
   • Casi Guariti: Individui che non sperimenteranno mai l'evento ($t = \infty$).

2. Costruzione della Verosimiglianza: Il modello tiene conto di quattro pattern di dati osservabili in base alla tempistica del test diagnostico:

   • $c_i=1$: Test positivo al baseline (Prevalente).
   • $c_i=2$: Casi incidenti intervallati (Negativo a $l_i$, Positivo a $r_i$).
   • $c_i=3$: Censurato prima del test positivo (Negativo a $l_i$, nessun test positivo entro la fine del follow-up). Questo gruppo è una miscela di guariti e casi incidenti censurati.
   • $c_i=4$: Baseline mancante ma positivo al primo follow-up. Questo gruppo è una miscela di casi prevalenti e incidenti.

3. Formulazione Parametrica:

   • Assegnazione della Componente: Un modello logistico multinomiale determina le probabilità di essere prevalenti ($\pi_i$) o guariti ($\delta_i$) in funzione delle covariate. La probabilità di essere incidenti è $1 - \pi_i - \delta_i$.
   • Tempo all'Evento: Per i casi incidenti, viene utilizzata una distribuzione di Weibull per modellare la funzione di sopravvivenza $S(t|xi)$, consentendo effetti delle covariate tramite una parametrizzazione a rischi proporzionali.

4. Inferenza Bayesiana e Prior: Gli autori adottano un framework Bayesiano utilizzando il Markov Chain Monte Carlo (MCMC) tramite JAGS. Un contributo metodologico chiave è la specifica di prior informative basate sull'elicitazione di esperti o sulla letteratura precedente. Invece di porre i prior direttamente sui coefficienti di regressione, gli autori pongono i prior sui rapporti tra le probabilità (ad esempio, il rapporto tra guariti e incidenti) e sugli odds ratio delle covariate. Questi vengono trasformati in prior log-normali per i parametri logistici e in prior log-normali per i parametri di Weibull (forma $\alpha$ e tempo mediano dell'evento). Questo approccio mira a incorporare la conoscenza del dominio mantenendo l'interpretabilità.

Risultati Chiave
Il paper valida il modello attraverso studi di simulazione e un'applicazione nel mondo reale:

• Studio di Simulazione: Utilizzando uno scenario di screening per il tumore della cervice uterina, il modello PIC è stato confrontato con un modello PI standard sotto diverse dimensioni campionarie ($n=40, 400, 4000$) e diverse specifiche dei prior (informativi, vaghi, errati).

  • Riduzione del Bias: Il modello PIC ha dimostrato una minore distorsione (bias) nelle stime della probabilità di sopravvivenza rispetto al modello PI, particolarmente nei punti temporali successivi dove il modello PI forza erroneamente la sopravvivenza a zero.
  • Impatto dei Prior: Con campioni piccoli ($n=40$), i prior informativi hanno ridotto significamente il bias rispetto ai prior vaghi, sebbene a costo di intervalli di credibilità più ampi. Con campioni più grandi ($n=400+$), i prior vaghi hanno performato in modo comparabile o migliore se il prior informativo era leggermente errato, suggerendo che i dati alla fine dominano il prior.
  • Fallimento del Modello PI: Il modello PI ha costantemente sovrastimato la prevalenza e sottostimato la sopravvivenza a lungo termine perché non poteva tenere conto della frazione di cura, portando a una funzione di sopravvivenza che si appiattiva a zero anziché riflettere la vera proporzione di guariti.

• Applicazione all'Edema Maculare Diabetico (DMO): Il modello è stato applicato a un dataset di 2.614 occhi del Moorfields Eye Hospital.

  • Fit: Il modello PIC ha fornito un adattamento sostanzialmente migliore alla stima non parametrica di Turnbull rispetto al modello PI, in particolare catturando il plateau nella probabilità di sopravvivenza a 48 mesi (18% con PIC rispetto all'8% con PI).
  • Stime: Il modello PIC ha stimato che circa il 33% dei pazienti era prevalente al baseline e il 18% era non-responder (guarito). Il tempo mediano per raggiungere una "buona" vista (VA $\ge$ 70) per i pazienti non prevalenti è stato stimato a 6,44 mesi, rispetto ai 7,32 mesi del modello PI.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori sostengono che il modello PIC offra un'estensione necessaria ai metodi esistenti per l'analisi dei dati EHR dove sono presenti sia la diagnosi basale mancante che una frazione di cura. Modellando esplicitamente lo stato di "guarito" accanto agli stati prevalente e incidente, il modello previene il bias intrinseco dei modelli PI quando applicati a malattie con non-responder.

Il paper sottolinea l'utilità dell'approccio Bayesiano nell'incorporare la conoscenza pregressa attraverso rapporti interpretabili, il che è particolarmente prezioso in contesti medici con campioni limitati o dove esistono dati di trial clinici precedenti. Gli autori osservano che il modello offre un beneficio limitato se la proporzione di guariti è trascurabile o se il follow-up è troppo breve per osservare il plateau, ma è altamente rilevante per i servizi di screening di popolazione (es. seno, cervice e screening oculare diabetico) e per gli ambienti di assistenza secondaria dove i dati sui sintomi basali sono spesso incompleti.

Gli autori rimangono modesti riguardo all'ambito del modello, riconoscendo che esso tratta gli occhi come indipendenti (ignorando la correlazione intra-paziente) e modella una soglia binaria su una scala continua. Suggeriscono che estensioni future potrebbero includere sensibilità/specificità dei test, distribuzioni di sopravvivenza non parametriche (es. modelli Cox) e covariate tempo-dipendenti.