A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

Résumé technique : Un modèle de prévalence-incidence de guérison bayésien pour l'estimation de la survie à partir de dossiers de santé électroniques avec des diagnostics de base incomplets

Énoncé du problème
Les cohortes rétrospectives dérivées de dossiers de santé électroniques (DSE) offrent un moyen rentable d'étudier la prévalence, l'incidence et les proportions de guérison des maladies dans des scénarios du monde réel. Cependant, les données des DSE présentent des défis analytiques spécifiques : (1) Absence de statut de base : Les patients ne disposent souvent pas d'un test diagnostique enregistré au moment de l'initiation du traitement ($t=0$), ce qui rend impossible la distinction entre les cas prévalents (déjà atteints de la maladie) et les cas incidents (développant la maladie plus tard). (2) Non-réponse au traitement (Guérison) : Dans de nombreuses pathologies, une fraction des patients ne connaîtra jamais l'événement d'intérêt (par exemple, l'atteinte d'un seuil spécifique d'acuité visuelle), rendant inappropriées les fonctions de survie standard qui tendent asymptotiquement vers zéro.

Les modèles de Prévalence-Incidence (PI) existants traitent les données de base manquantes à l'aide de modèles de mélange à deux composantes, mais échouent lorsqu'une fraction de « guérison » existe, car ils supposent incorrectement que tous les individus non guéris finiront par subir l'événement. Inversement, les modèles de guérison standards supposent qu'il n'y a pas de cas prévalents au départ. Aucune de ces approches ne gère simultanément l'absence de diagnostic de base et une fraction de guérison, ce qui conduit à des estimations biaisées des probabilités de survie, de la prévalence et des temps d'incidence.

Méthodologie
Les auteurs proposent un modèle Prévalence-Incidence-Guérison (PIC), un modèle de mélange à trois composantes conçu pour les données censurées par intervalle avec un statut de base manquant.

1. Structure du modèle : La population est partitionnée en trois groupes latents :

   • Cas prévalents : Individus ayant déjà subi l'événement au moment de la base ($t < 0$).
   • Cas incidents : Individus indemnes de la maladie au moment de la base mais qui subiront l'événement ($0 < t < \infty$).
   • Cas guéris : Individus qui ne subiront jamais l'événement ($t = \infty$).

2. Construction de la vraisemblance : Le modèle prend en compte quatre schémas de données observables basés sur le moment du test diagnostique :

   • $c_i=1$ : Test positif à la base (Prévalent).
   • $c_i=2$ : Cas incidents censurés par intervalle (Négatif à $l_i$, Positif à $r_i$).
   • $c_i=3$ : Cas censurés avant d'être testés positifs (Négatif à $l_i$, aucun test positif d'ici la fin du suivi). Ce groupe est un mélange de cas guéris et de cas incidents censurés.
   • $c_i=4$ : Absence de test de base mais positif au premier suivi. Ce groupe est un mélange de cas prévalents et de cas incidents.

3. Formulation paramétrique :

   • Assignation de composante : Un modèle logistique multinomial détermine les probabilités d'être prévalent ($\pi_i$) ou guéri ($\delta_i$) en fonction des covariables. La probabilité d'être incident est $1 - \pi_i - \delta_i$.
   • Temps de survie : Pour les cas incidents, une distribution de Weibull est utilisée pour modéliser la fonction de survie $S(t|xi)$, permettant d'intégrer les effets des covariables via une paramétrisation de risques proportionnels.

4. Inférence bayésienne et priors : Les auteurs adoptent un cadre bayésien utilisant la méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC) via JAGS. Une contribution méthodologique clé est la spécification de priors informatifs basés sur l'élicitation d'experts ou la littérature existante. Au lieu de placer des priors directement sur les coefficients de régression, les auteurs placent des priors sur les ratios de probabilités (par exemple, le ratio de guéris par rapport aux incidents) et sur les rapports de cotes (odds ratios) des covariables. Ces derniers sont transformés en priors log-normaux pour les paramètres logistiques et en priors log-normaux pour les paramètres de Weibull (forme $\alpha$ et temps médian de l'événement). Cette approche vise à incorporer la connaissance du domaine tout en maintenant l'interprétabilité.

Résultats clés
Les auteurs valident le modèle par des études de simulation et une application au monde réel :

• Étude de simulation : Utilisant un scénario de dépistage du cancer du col de l'utérus, le modèle PIC a été comparé à un modèle PI standard sous diverses tailles d'échantillon ($n=40, 400, 4000$) et spécifications de priors (informatifs, vagues, mal spécifiés).

  • Réduction du biais : Le modèle PIC a démontré un biais plus faible dans les estimations de la probabilité de survie par rapport au modèle PI, particulièrement aux temps plus tardifs où le modèle PI force incorrectement la survie à zéro.
  • Impact des priors : À de petits échantillons ($n=40$), les priors informatifs ont réduit le biais de manière significative par rapport aux priors vagues, bien qu'au prix d'intervalles de crédibilité plus larges. À des échantillons plus larges ($n=400+$), les priors vagues ont performé de manière comparable ou supérieure si le prior informatif était légèrement mal spécifié, suggant que les données finissent par dominer le prior.
  • Échec du modèle PI : Le modèle PI a systématiquement surestimé la prévalence et sous-estimé la survie à long terme car il ne pouvait pas rendre compte de la fraction de guérison, conduisant à une fonction de survie qui plafonne à zéro plutôt qu'à la véritable proportion de guérison.

• Application à l'œdème maculaire diabétique (OMD) : Le modèle a été appliqué à un ensemble de données de 2 614 yeux provenant de l'hôpital Moorfields.

  • Ajustement : Le modèle PIC offre un ajustement nettement meilleur à l'estimation non paramétrique de Turnbull que le modèle PI, capturant particulièrement bien le plateau de la probabilité de survie à 48 mois (18 % sous PIC contre 8 % sous PI).
  • Estimations : Le modèle PIC a estimé qu'environ 33 % des patients étaient prévalents à la base et 18 % étaient des non-répondeurs (guéris). Le temps médian pour atteindre une « bonne » vision (VA $\ge$ 70) pour les patients non prévalents a été estimé à 6,44 mois, contre 7,32 mois sous le modèle PI.

Signification et affirmations
Les auteurs affirment que le modèle PIC constitue une extension nécessaire aux méthodes existantes pour analyser les données de DSE où la présence simultanée de diagnostics de base manquants et d'une fraction de guérison est constatée. En modélisant explicitement l'état de « guérison » aux côtés des états prévalent et incident, le modèle évite le biais inhérent aux modèles PI lorsqu'ils sont appliqués à des maladies présentant des non-répondeurs.

L'article souligne l'utilité de l'approche bayésienne pour intégrer les connaissances préalables via des ratios interprétables, ce qui est particulièrement précieux dans les contextes médicaux avec des tailles d'échantillons limitées ou lorsque des données d'essais cliniques antérieurs existent. Les auteurs notent que le modèle offre un bénéfice limité si la proportion de guérison est négligeable ou si le suivi est trop court pour observer le plateau, mais qu'il est hautement pertinent pour les services de dépistage à l'échelle de la population (ex. : dépistage du cancer du sein, du col de l'utérus et de la vue diabétique) et les contextes de soins secondaires où les données de symptômes de base sont souvent incomplètes.

Les auteurs restent modestes quant à la portée de leur modèle, reconnaissant qu'il traite les yeux comme indépendants (ignorant la corrélation intra-patient) et modélise un seuil binaire sur une échelle continue. Ils suggèrent que les extensions futures pourraient inclure la sensibilité/spécificité des tests, des distributions de survie non paramétriques (ex. : modèles de Cox) et des covariables dépendant du temps.