A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

기술 요약: 불완전한 기저 진단이 포함된 전자 건강 기록을 이용한 생존 추정을 위한 베이지안 유병률-발생-완치 모델

문제 제기
전자 건강 기록(EHR)에서 추출한 회고적 코호트는 실제 상황에서 질병의 유병률, 발생률 및 완치 비율을 연구하기 위한 비용 효율적인 수단을 제공한다. 그러나 EHR 데이터는 다음과 같은 특정 분석적 과제를 안고 있다: (1) 누락된 기저 상태: 환자들이 치료 시작 시점($t=0$)에 기록된 진단 검사가 없는 경우가 많아, 유병 사례(이미 질환을 앓고 있는 경우)와 발생 사례(나중에 질환이 발생하는 경우)를 구분하는 것이 불가능하다. (2) 치료 비반응(완치): 많은 질환에서 환자의 일부는 결코 관심 사건(예: 특정 시력 임계값 도달)을 경험하지 않으며, 이는 생존 함수가 0으로 점근하는 표준 생존 함수를 부적절하게 만든다.

기존의 유병률-발생(PI) 모델은 누락된 기저 데이터를 두 성분 혼합 모델을 사용하여 해결하지만, "완치" 분율이 존재하는 경우에는 실패한다. 왜냐하면 이 모델들은 모든 미완치자가 결국 사건을 경험할 것이라고 잘못 가정하기 때문이다. 반대로, 표준 **완치 모델(Cure Models)**은 기저에 유병 사례가 없다고 가정한다. 두 방식 모두 누락된 기저 진단과 완치 분율을 동시에 처리하지 못하며, 이는 생존 확률, 유병률 및 발생 시간의 편향된 추정치를 초래한다.

방법론
저자들은 누락된 기저 상태를 가진 구간 검열(interval-censored) 데이터에 설계된 3성분 혼합 모델인 유병률-발생-완치(PIC) 모델을 제안한다.

1. 모델 구조: 인구 집단은 세 가지 잠재적 그룹으로 나뉜다:

   • 유병 사례(Prevalent Cases): 기저 시점에 이미 사건을 경험한 개인($t < 0$).
   • 발생 사례(Incident Cases): 기저 시점에는 질환이 없으나 향후 사건을 경험할 개인($0 < t < \infty$).
   • 완치 사례(Cured Cases): 결코 사건을 경험하지 않을 개인($t = \infty$).

2. 우도 구성(Likelihood Construction): 모델은 진단 검사 시점에 따라 네 가지 관찰 가능한 데이터 패턴을 고려한다:

   • $c_i=1$: 기저 시점에 양성 반응 (유병).
   • $c_i=2$: 구간 검열된 발생 사례 (검사 시점 $l_i$에는 음성, $r_i$에는 양성).
   • $c_i=3$: 양성 반응 전 검열됨 (검사 시점 $l_i$에는 음성, 추적 관찰 종료 시점까지 양성 반응 없음). 이 그룹은 완치자와 검열된 발생 사례의 혼합이다.
   • $c_i=4$: 기저 검사는 누락되었으나 첫 번째 추적 관찰 시 양성임. 이 그룹은 유병 사례와 발생 사례의 혼합이다.

3. 모수적 정식화(Parametric Formulation):

   • 성분 할당: 다항 로지스틱 모델은 유병($\pi_i$) 또는 완치($\delta_i$)가 될 확률을 결정한다. 발생할 확률은 $1 - \pi_i - \delta_i$이다.
   • 사건 발생 시간: 발생 사례의 경우, Weibull 분포를 사용하여 생존 함수 $S(t|xi)$를 모델링하며, 비례 위험 모수화를 통해 공변량 효과를 허용한다.

4. 베이지안 추론 및 사전 분포: 저자들은 JAGS를 통한 MCMC를 사용하는 베이지안 프레임워크를 채택한다. 주요 방법론적 기여는 전문가 의견 추출 또는 기존 문헌에 기반한 **정보적 사전 분포(informative priors)**의 명시이다. 저자들은 회귀 계수에 직접 사전 분포를 두는 대신, 확률의 비율(예: 완치 대 발생 비율)과 공변량의 오즈비(odds ratios)에 사전 분포를 둔다. 이는 로지스틱 파라미터를 위한 로그-노멀 사전 분포와 Weibull 파라미터(형상 $\alpha$ 및 중앙 사건 시간)를 위한 로그-노멀 사전 분포로 변환된다. 이 접근법은 도메인 지식을 통합하면서도 해석 가능성을 유지하는 것을 목표로 한다.

주요 결과
논문은 시뮬레이션 연구와 실제 적용을 통해 모델을 검증한다:

• 시뮬레이션 연구: 자궁경부암 선별 검사 시나리오를 사용하여, PIC 모델을 다양한 표본 크기($n=40, 400, 4000$)와 사전 분포 명시(정보적, 무정보적, 오설정된 사전 분포) 하에서 표준 PI 모델과 비교하였다.

  • 편향 감소: PIC 모델은 특히 생존 확률이 0으로 강제되는 후기 시점에서 PI 모델에 비해 생존 확률 추정치의 편향이 작음을 보여주었다.
  • 사전 분포의 영향: 작은 표본 크기($n=40$)에서 정보적 사전 분포는 무정보적 사전 분포에 비해 편향을 크게 줄였으나, 신뢰 구간이 넓어지는 대가를 치렀다. 큰 표본 크기($n=400+$)에서는 정보적 사전 분포가 약간 오설정된 경우 무정보적 사전 분포가 비슷하거나 더 나은 성능을 보였는데, 이는 데이터가 결국 사전 분포를 압도함을 시사한다.
  • PI 모델의 실패: PI 모델은 완치 분율을 설명할 수 없었기 때문에 유병률을 과대평가하고 장기 생존율을 과소평가하여, 생존 함수가 실제 완치 비율이 아닌 0으로 수렴하게 만드는 일관된 오류를 보였다.

• 당뇨병성 황반부종(DMO) 적용: 모델은 Moorfields Eye Hospital의 2,614개 안구 데이터를 포함한 데이터셋에 적용되었다.

  • 적합도: PIC 모델은 특히 48개월 시점의 생존 확률 정체(PI 모델은 8%인 반면 PIC는 18%)를 포착함에 있어 비모수적 Turnbull 추정치에 대해 PI 모델보다 실질적으로 더 나은 적합도를 보였다.
  • 추정치: PIC 모델은 기저 시점에 약 33%가 유병 상태였으며, 약 18%가 비반응자(완치)였다고 추정했다. 비유병 환자의 "좋은" 시력(VA $\ge$ 70) 달성 중앙 시간은 PI 모델의 7.32개월과 비교하여 PIC 모델에서는 6.44개월로 추정되었다.

의의 및 주장
저자들은 PIC 모델이 누락된 기저 진단과 완치 분율이 모두 존재하는 EHR 데이터를 분석하는 데 있어 기존 방법론의 필수적인 확장임을 주장한다. "완치" 상태를 유병 및 발생 상태와 함께 명시적으로 모델링함으로써, 완치자가 존재하는 질환에 적용했을 때 PI 모델에서 발생하는 편향을 방지한다.

이 논문은 해석 가능한 비율을 통해 사전 지식을 통합하는 베이지안 접근법의 유용성을 강조하며, 이는 표본 크기가 제한적이거나 기존 임상 시험 데이터가 존재하는 의료 환경에서 특히 가치가 있다. 저자들은 모델이 완치 분율이 미미하거나 추적 관찰 기간이 짧아 정체 구간을 관찰할 수 없는 경우에는 효용이 제한적일 수 있다고 언급하며, 유병률 및 발생률 분석이 중요한 인구 집단 단위의 선별 검사(예: 유방암, 자궁경부암, 당뇨병성 안과 검진) 및 2차 의료 환경에 매우 적합하다고 밝히고 있다.

저자들은 모델의 범위에 대해 겸허한 태도를 유지하며, 안구를 독립적인 것으로 취급하고(환자 내 상관관계 무시) 연속적인 척도에 이진 임계값을 모델링한다는 한계를 인정한다. 또한 향-후 확장으로서 검사 민감도/특이도, 비모수적 생존 분포(예: Cox 모델), 그리고 시변 공변량(time-varying covariates) 등을 제안한다.