A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

Technische Samenvatting: Een Bayesiaans Prevalence-Incidence Cure-model voor het schatten van overleving met behulp van Elektronische Gezondheids Dossiers met incomplete baseline-diagnoses

Probleemstelling
Retrospectieve cohorten afgeleid van Elektronische Gezondheids Dossiers (EHR) bieden een kosteneffectieve methode om prevalentie, incidentie en cure-proporties te bestuderen in real-world scenario's. EHR-data presenteren echter specifieke analytische uitdagingen: (1) Ontbrekende Baseline-status: Patiënten missen vaak een geregistreerde diagnostische test op het moment van de start van de behandeling ($t=0$), waardoor het onmogelijk is om prevalent gevallen (die de aandoening al hadden) te onderscheiden van incident gevallen (die de aandoening later ontwikkelen). (2) Behandeling-niet-respons (Cure): Bij veel aandoeningen zal een fractie van de patiënten nooit het gebeurtenis van belang ervaren (bijv. het bereiken van een specifieke visuele scherpte-drempelwaarde), waardoor standaard overlevingsfuncties die asymptotisch naar nul convergeren ongepast zijn.

Bestaande Prevalence-Incidence (PI) modellen adresseren ontbrekende baseline-data met behulp van twee-componenten mengmodellen, maar falen wanneer een "cured" fractie aanwezig is, omdat ze onjuist aannemen dat alle niet-genezen individuen uiteindelijk de gebeurtenis zullen ervaren. Omgekeerd nemen standaard Cure Modellen aan dat er geen prevalente gevallen bij de baseline zijn. Geen van beide benaderingen behandelt gelijktijdig ontbrekende baseline-diagnoses en een cure-fractie, wat leidt tot vertekende schattingen van overlevingskansen, prevalentie en incidentietijden.

Methodologie
De auteurs stellen een Prevalence-Incidence-Cure (PIC) model voor, een drie-componenten mengmodel ontworpen voor interval-gecensureerde data met ontbrekende baseline-status.

1. Modelstructuur: De populatie wordt verdeeld in drie latente groepen:

   • Prevalente Gevallen: Individuen die de gebeurtenis al hebben ervaren bij de baseline ($t < 0$).
   • Incident Gevallen: Individuen die bij de baseline ziektevrij zijn, maar de gebeurtenis zullen ervaren ($0 < t < \infty$).
   • Cured Gevallen: Individuen die de gebeurtenis nooit zullen ervaren ($t = \infty$).

2. Likelihood Constructie: Het model houdt rekening met vier observeerbare datapatronen op basis van de timing van de diagnostische test:

   • $c_i=1$: Positieve test bij de baseline (Prevalent).
   • $c_i=2$: Interval-gecensureerde incident gevallen (Negatief bij $l_i$, Positief bij $r_i$).
   • $c_i=3$: Gecensureerd vóór het positief testen (Negatief bij $l_i$, geen positieve test tegen het einde van de follow-up). Deze groep is een mengeling van cured en gecensureerde incident gevallen.
   • $c_i=4$: Ontbrekende baseline-test maar positief bij de eerste follow-up. Deze groep is een mengeling van prevalente en incident gevallen.

3. Parametrische Formulering:

   • Component Toewijzing: Een multinomiale logistische regressie bepaalt de kansen om prevalent ($\pi_i$) of cured ($\delta_i$) te zijn als functie van covariaten. De kans om incident te zijn is $1 - \pi_i - \delta_i$.
   • Tijd-tot-Gebeurtenis: Voor incident gevallen wordt een Weibull-distributie gebruikt om de overlevingsfunctie $S(t|xi)$ te modelleren, waarbij covariaat-effecten via een proportionele hazards-parametrisering worden meegenomen.

4. Bayesiaanse Inferentie en Priors: De auteurs hanteren een Bayesiaans kader met behulp van Markov Chain Monte Carlo (MCMC) via JAGS. Een belangrijke methodologische bijdrage is de specificatie van informatieve priors gebaseerd op expert-elicitatie of eerdere literatuur. In plaats van priors direct op regressiecoëfficiënten te plaatsen, plaatsen de auteurs priors op de ratio's van kansen (bijv. de ratio van cured versus incident) en op de odds ratios van covariaten. Deze worden getransformeerd naar log-normale priors voor de logistische parameters en log-normale priors voor de Weibull-parameters (vorm $\alpha$ en mediane tijd tot de gebeurtenis). Deze aanpak beoogt domeinkennis te integreren terwijl de interpreteerbaarheid behouden blijft.

Belangrijkste Resultaten
Het artikel valideert het model via simulatiestudies en een real-world toepassing:

• Simulatiestudie: In een scenario van baarmoederhalskanker-screening werd het PIC-model vergeleken met een standaard PI-model onder variërende steekproefgroottes ($n=40, 400, 4000$) en verschillende prior-specificaties (informatief, vaag, misgespecificeerd).

  • Reductie van Bias: Het PIC-model vertoonde kleinere bias in de schattingen van de overlevingskans vergeleken met het PI-model, met name bij latere tijdspunten waar het PI-model de overleving onterecht naar nul dwingt.
  • Impact van de Prior: Bij kleine steekproeven ($n=40$) verminderden informatieve priors de bias aanzienlijk vergeleken met vage priors, hoewel dit gepaard ging met bredere betrouwbaarheidsintervallen. Bij grotere steekproeven ($n=400+$) presteerden vage priors vergelijkbaar of zelfs beter als de informatieve prior licht misgespecificeerd was, wat suggereert dat de data uiteindelijk de prior domineert.
  • Falen van het PI-model: Het PI-model overschatte consequent de prevalentie en onderschatte de langetermijnoverleving, omdat het niet in staat was de cure-fractie te verklaren, wat leidde tot een overlevingsfunctie die naar nul convergeerde in plaats van te plateau-vormen bij de ware cure-proportie.

• Toepassing op Diabetische Maculaire Oedem (DMO): Het model werd toegepast op een dataset van 2.614 ogen van het Moorfields Eye Hospital.

  • Fit: Het PIC-model bood een aanzienlijk betere fit met de non-parametrische Turnbull-schatting dan het PI-model, vooral door het plateau in de overlevingskans bij 48 maanden te vangen (18% onder PIC versus 8% onder PI).
  • Schattingen: Het PIC-model schatte dat ongeveer 33% van de patiënten prevalent was bij de baseline en 18% non-responders (cured) waren. De mediane tijd tot het bereiken van "goed" zicht (VA $\ge$ 70) voor niet-prevalente patiënten werd geschat op 6,44 maanden, vergeleken met 7,32 maanden onder het PI-model.

Betekenis en Claims
De auteurs beweren dat het PIC-model een noodzakelijke uitbreiding biedt aan bestaande methoden voor het analyseren van EHR-data waarbij zowel ontbrekende baseline-diagnoses als een cure-fractie aanwezig zijn. Door de "cured" staat expliciet te modelleren naast de prevalente en incidente staten, voorkomt het model de bias die inherent is aan PI-modellen wanneer deze worden toegepast op ziekten met non-responders.

Het artikel benadrukt het nut van de Bayesiaanse benadering om voorkennis te integreren via interpreteerbare ratio's, wat bijzonder waardevol is in medische settings met beperkte steekproefgroottes of waar eerdere klinische trial-data beschikbaar is. De auteurs merken op dat het model een beperkt voordeel biedt als de cure-proportie verwaarloosbaar klein is of als de follow-up te kort is om het plateau te observeren, maar dat het zeer relevant is voor populatiebrede screeningsdiensten (bijv. borst-, baarmoederhals- en diabetische oogscreening) en secundaire zorginstellingen waar baseline symptoomdata vaak incompleet is.

De auteurs blijven bescheiden over de reikwijdte van hun model en erkennen dat zij ogen als onafhankelijk behandelen (het negeren van intra-patiënt correlatie) en een binaire drempelwaarde op een continue schaal modelleren. Zij suggereren dat toekomstige uitbreidingen sensitiviteit/specificiteit van tests, non-parametrische overlevingsverdelingen (zoals Cox-modellen) en tijd-variërende covariaten kunnen bevatten.