A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

Resumo Técnico: Um Modelo de Prevalência-Incidência-Cura Bayesiano para Estimar a Sobrevivência Usando Registros Eletrônicos de Saúde com Diagnósticos Basais Incompletos

Problema
Coortes retrospectivas derivadas de Registros Eletrônicos de Saúde (RES) oferecem um meio de baixo custo para estudar prevalência de doenças, incidência e proporções de cura em cenários do mundo real. No entanto, os dados de RES apresentam desafios analíticos específicos: (1) Status Basal Ausente: Os pacientes muitas vezes carecem de um teste diagnóstico registrado no momento do início do tratamento ($t=0$), tornando impossível distinguir entre casos prevalentes (aqueles que já possuíam a condição) e casos incidentes (aqueles que a desenvolveram posteriormente). (2) Não Resposta ao Tratamento (Cura): Em muitas condições, uma fração dos pacientes nunca experimentará o evento de interesse (ex: atingir um determinado limiar de acuidade visual), tornando inadequadas as funções de sobrevivência padrão que assintotam para zero.

Modelos de Prevalência-Incidência (PI) existentes abordam a ausência de dados basais usando modelos de mistura de dois componentes, mas falham quando existe uma fração de "cura", pois assumem incorretamente que todos os indivíduos não curados eventualmente experimentarão o evento. Por outro lado, os Modelos de Cura padrão assumem que não há casos prevalentes no início. Nenhuma dessas abordagens lida simultaneamente com o diagnóstico basal ausente e uma fração de cura, levando a estimativas enviesadas de probabilidades de sobrevivência, prevalência e tempos de incidência.

Metodologia
Os autores propõem um modelo Prevalência-Incidência-Cura (PIC), um modelo de mistura de três componentes projetado para dados de censura por intervalo com status basal ausente.

1. Estrutura do Modelo: A população é particionada em três grupos latentes:

   • Casos Prevalentes: Indivíduos que já experimentaram o evento no baseline ($t < 0$).
   • Casos Incidentes: Indivíduos que estavam livres da doença no baseline, mas que experimentarão o evento ($0 < t < \infty$).
   • Casos Curados: Indivíduos que nunca experimentarão o evento ($t = \infty$).

2. Construção da Verossimilhança: O modelo considera quatro padrões de dados observáveis baseados no tempo do teste diagnóstico:

   • $c_i=1$: Teste positivo no baseline (Prevalente).
   • $c_i=2$: Casos incidentes com censura por intervalo (Negativo em $l_i$, Positivo em $r_i$).
   • $c_i=3$: Censurado antes de testar positivo (Negativo em $l_i$, sem teste positivo até o fim do acompanhamento). Este grupo é uma mistura de curados e casos incidentes censurados.
   • $c_i=4$: Baseline ausente, mas positivo no primeiro acompanhamento. Este grupo é uma mistura de casos prevalentes e incidentes.

3. Formulação Paramétrica:

   • Atribuição de Componentes: Um modelo logístico multinomial determina as probabilidades de ser prevalente ($\pi_i$) ou curado ($\delta_i$) como uma função de covariáveis. A probabilidade de ser incidente é $1 - \pi_i - \delta_i$.
   • Tempo até o Evento: Para casos incidentes, uma distribuição Weibull é usada para modelar a função de sobrevivência $S(t|xi)$, permitindo efeitos de covariáveis através de uma parametrização de riscos proporcionais.

4. Inferência Bayesiana e Priors: Os autores adotam uma estrutura Bayesiana usando Cadeias de Markov via Monte Carlo (MCMC) via JAGS. Uma contribuição metodológica fundamental é a especificação de priors informativos baseados em elicitação de especialistas ou literatura prévia. Em vez de colocar priors diretamente nos coeficientes de regressão, os autores colocam priors nas razões de probabilidades (ex: razão de curados para incidentes) e nas razões de chances (odds ratios) das covariáveis. Estas são transformadas em priors log-normais para os parâmetros logísticos e em priors log-normais para os parâmetros de Weibull (forma $\alpha$ e tempo mediano do evento). Esta abordagem visa incorporar o conhecimento do domínio mantendo a interpretabilidade.

Principais Resultados
O artigo valida o modelo através de estudos de simulação e uma aplicação no mundo real:

• Estudo de Simulação: Usando um cenário de rastreamento de câncer cervical, o modelo PIC foi comparado contra um modelo PI padrão sob variações de tamanho de amostra ($n=40, 400, 4000$) e especificações de prior (informativos, vagos, mal especificados).

  • Redução de Viés: O modelo PIC demonstrou menores vieses nas estimativas de probabilidade de sobrevivência em comparação ao modelo PI, particularmente em pontos temporais tardios onde o modelo PI incorretamente força a sobrevivência a zero.
  • Impacto do Prior: Em amostras pequenas ($n=40$), os priors informativos reduziram significamente o viés em comparação aos priors vagos, embora ao custo de intervalos de credibilidade mais amplos. Em amostras maiores ($n=400+$), os priors vagos performaram de forma comparável ou superior se o prior informativo estivesse levemente mal especificado, sugerindo que os dados eventualmente dominam o prior.
  • Falha do Modelo PI: O modelo PI consistentemente superestimou a prevalência e subestimou a sobrevivência a longo prazo porque não conseguiu contabilizar a fração de cura, levando a uma função de sobrevivência que estabilizava em zero, em vez de atingir a verdadeira proporção de cura.

• Aplicação ao Edema Macular Diabético (EMD): O modelo foi aplicado a um conjunto de dados de 2.614 olhos do Moorfields Eye Hospital.

  • Ajuste: O modelo PIC forneceu um ajuste substancialmente melhor ao estimador não paramétrico de Turnbull do que o modelo PI, particularmente ao capturar o platô na probabilidade de sobrevivência aos 48 meses (18% sob o PIC vs. 8% sob o PI).
  • Estimativas: O modelo PIC estimou que aproximadamente 33% dos pacientes eram prevalentes no baseline e 18% eram não-respondedores (curados). O tempo mediano para atingir uma "boa" visão (VA $\ge$ 70) para pacientes não-prevalentes foi estimado em 6,44 meses, comparado a 7,32 meses sob o modelo PI.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que o modelo PIC oferece uma extensão necessária aos métodos existentes para analisar dados de RES onde tanto o diagnóstico basal ausente quanto uma fração de cura estão presentes. Ao modelar explicitamente o estado "curado" ao lado dos estados prevalente e incidente, o modelo evita o viés inerente aos modelos PI quando aplicados a doenças com não-respondedores.

O artigo enfatiza a utilidade da abordagem Bayesiana para incorporar conhecimento prévio através de razões interpretáveis, o que é particularmente valioso em ambientes médicos com amostras limitadas ou onde existem dados de ensaios clínicos prévios. Os autores observam que o modelo oferece benefício limitado se a proporção de cura for negligenciável ou se o acompanhamento for curto demais para observar o platô, mas é altamente relevante para serviços de rastreamento populacional (ex: rastreio de mama, cervical e de rastreio ocular diabético) e ambientes de cuidados secundários onde os dados de sintomas basais são frequentemente incompletos.

Os autores mantêm modéstia quanto ao escopo do modelo, reconhecendo que ele trata os olhos como independentes (ignorando a correlação intra-paciente) e modela um limiar binário em uma escala contínua. Eles sugerem extensões futuras que podem incluir sensibilidade/especificidade de testes, distribuições de sobrevivência não paramétricas (ex: modelos de Cox) e covariáveis variantes no tempo.