A Bayesian Prevalence Incidence Cure model for estimating survival using Electronic Health Records with incomplete baseline diagnoses

技術要約：不完全なベースライン診断を伴う電子健康記録を用いた生存率推定のためのベイズ事前存在率・発生率・治癒モデル（PICモデル）

問題提起
電子健康記録（EHR）から派生したレトロスペクティブ・コホートは、現実世界のシナリオにおける疾患の事前存在率（prevalence）、発生率（incidence）、および治癒割合（cure proportions）を研究するための費用対効果の高い手段である。しかし、EHRデータには特有の分析上の課題が存在する。(1) ベースライン状態の欠落： 患者が治療開始時（$t=0$）に診断テストの記録を持っていないことが多く、それにより、既往例（prevalent cases：既にその状態にある者）と新規発生例（incident cases：後にその状態になる者）を区別することが不可能になる。(2) 治療非反応（治癒）： 多くの疾患において、患者の一部は決して目的のイベント（例：特定の視力閾値への到達）を経験しないため、生存関数がゼロに漸近すると仮定する標準的な生存モデルは不適切となる。

既存の事前存在率・発生率（PI）モデルは、欠落したベースラインデータに対処するために2成分混合モデルを用いているが、「治癒」した画分が存在する場合には機能しない。なぜなら、これらはすべての非治癒者が最終的にイベントを経験すると誤って仮定しているからである。逆に、標準的な**治癒モデル（Cure Models）**は、ベースラインにおける既往例が存在しないと仮定している。これらのいずれの手法も、欠落したベースライン診断と治癒画分の両方を同時に扱うことはできず、生存確率、事前存在率、および発生時間の推定にバイアスをもたらす。

本論文では、間隔検閲データ（interval-censored data）と欠落したベースライン状態のために設計された、3成分混合モデルである事前存在率・発生率・治癒（PIC）モデルを提案する。

手法
著者らは、3つの潜在的なグループに区分されるPICモデルを提案している。

1. モデル構造： 集団は以下の3つの潜在的グループに分割される。

   • 既往例（Prevalent Cases）： ベースラインにおいて既にイベントを経験している者（$t < 0$）。
   • 新規発生例（Incident Cases）： ベースラインでは疾患がないが、後にイベントを経験する者（$0 < t < \infty$）。
   • 治癒例（Cured Cases）： 決してイベントを経験することのない者（$t = \infty$）。

2. 尤度構成： モデルは、診断テストのタイミングに基づく4つの観測可能なデータパターンを考慮する。

   • $c_i=1$：ベースラインで陽性テスト（既往例）。
   • $c_i=2$：間隔検閲された新規発生例（$l_i$で陰性、$r_i$で陽性）。
   • $c_i=3$：陽性テスト前に検閲されたケース（$l_i$で陰性、追跡終了までに陽性テストなし）。このグループは、治癒例と検閲された新規発生例の混合である。
   • $c_i=4$：ベースラインのテストは欠落しているが、最初のフォローアップ時に陽性。このグループは、既往例と新規発生例の混合である。

3. パラメトリック定式化：

   • コンポーネント割り当て： 多項ロジスティックモデルを用いて、既往例となる確率（$\pi_i$）または治癒となる確率（$\delta_i$）を共変量の関数として決定する。新規発生となる確率は $1 - \pi_i - \delta_i$ である。
   • イベント発生時間： 新規発生例については、ワイブル分布を用いて生存関数 $S(t|xi)$ をモデル化し、比例ハザードパラメータ化を通じて共変量効果を許容する。

4. ベイズ推論と事前分布： 著者らは、JAGSを用いたMCMCによるベイズフレームワークを採用している。主要な方法論的貢献は、専門家の知見や先行文献に基づく**情報的事前分布（informative priors）**の指定である。回帰係数に直接事前分布を置くのではなく、確率の「比」（例：治歴と新規発生の比）や共変量のオッズ比に対して事前分布を置いている。これらは、ロジスティックパラメータのための対数正規分布、およびワイブルパラメータ（形状パラメータ $\alpha$ およびイベントの中央値）のための対数正規分布へと変換される。このアプローチは、解釈性を維持しつつ、ドメイン知識を組み込むことを目的としている。

主な結果
論文では、シミュレーション研究と実世界の適用を通じてモデルを検証している。

• シミュレーション研究： 子宮頸がんスクリーニングのシナリオを用い、PICモデルを標準的なPIモデルと比較した。サンプルサイズ（$n=40, 400, 4000$）および事前分布の指定（情報的、無情報、誤設定）を変えて検証した。

  • バイアス低減： PICモデルは、特に生存確率がゼロに近づく後半の時間帯において、PIモデルと比較して生存確率推定のバイアスが小さいことを示した（PIモデルは生存率をゼロに強制してしまうため）。
  • 事前分布の影響： 小規模なサンプルサイズ（$n=40$）では、情報的事前分布は無情報事前分布と比較してバイアスを大幅に減少させたが、信頼区間は広くなった。大規模なサンプルサイズ（$n=400+$）では、情報的事前分布がわずかに誤設定されている場合、無情報事前分布の方が同等か優れた性能を示した。これは、データが最終的に事前分布を支配することを示唆している。
  • PIモデルの失敗： PIモデルは、治癒画分を考慮できないため、一貫して事前存在率を過大評価し、長期生存率を過小評価した。その結果、生存関数は真の治癒割合ではなく、ゼロに漸近する挙動を示した。

• 糖尿病黄斑浮腫（DMO）への適用： モデルをMoorfields Eye Hospitalの2,614眼のデータセットに適用した。

  • 適合度： PICモデルは、特に48ヶ月時点での生存確率のプラトー（停滞）を捉えるにおいて、PIモデルよりもノンパラメトリックなTurnbull推定に対して大幅に優れた適合を示した（PIモデルでは8%に対し、PICでは18%）。
  • 推定値： PICモデルは、約33%の患者がベースラインで既往であり、約18%が非反応者（治癒者）であると推定した。非既往患者における「良好な」視力（VA $\ge$ 70）達成の中央値は、PIモデルでの7.32ヶ月に対し、PICモデルでは6.44ヶ月と推定された。

意義と主張
著者らは、PICモデルが、ベースライン診断の欠落と治癒画分の両方が存在するEHRデータの分析において、既存の手法に対する必要な拡張であると主張している。既往状態、新規発生状態、および治癒状態を明示的にモデル化することで、非反応者が存在する疾患にPIモデルを適用した際に生じるバイアスを防ぐことができる。

また、解釈可能な「比」を通じて事前知識を組み込むベイズ的アプローチの有用性を強調しており、これはサンプルサイズが限られている場合や、既存の臨床試験データが存在する医療現場において特に価値がある。著者らは、治癒割合が無視できるほど小さい場合や、プラトーを観察するのに追跡期間が短すぎる場合には、モデルの恩恵は限定的であることを認めているが、集団レベルのスクリーニングサービス（乳がん、子宮頸がん、糖尿病性眼疾患スクリーニングなど）や、ベースラインの症状データが不完全な二次診療の現場において極めて重要であると考えている。

著者らは、モデルの範囲について謙虚な姿勢を保っており、眼を独立したものとして扱うこと（患者内の相関を無視していること）や、連続スケール上のバイナリ閾値をモデル化していることを認めている。今後の拡張として、感度・特異度の導入、ノンパラメトリックな生存分布（Coxモデルなど）、および時変共変量の検討を挙げている。