Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

غالباً ما يبدأ اكتشاف دواء جديد بالبحث عبر بحر شاسع وفوضوي من الاحتمالات الكيميائية. يحتاج العلماء إلى إيجاد جزيء واحد يتناسب تماماً مع هدف بيولوجي محدد، مثل مفتاح ينزلق في قفل، لإيقاف عملية مرضية أو إصلاح آلية معطلة في الجسم. لعقود من الزمن، كانت الطريقة القياسية للقيام بذلك هي الفحص عالي الإنتاجية، وهي طريقة تختبر فيها الآلات مئات الآلاف من المواد الكيميائية الفيزيائية واحدة تلو الأخرى. ورغم فعاليتها، إلا أن هذا النهج بطيء ومكلف ويتطلب كميات هائلة من المواد الفيزيائية. وقد ظهرت تقنية أكثر حداثة تُسمى "المكتبات المشفرة بالحمض النووي" (DNA-encoded libraries) كبديل قوي. في هذه الطريقة، يربط العلماء رمز استجابة سريعة (barcode) فريد من الحمض النووي بكل وحدة بناء كيميائية صغيرة من مليارات الوحدات. يقومون بخلطها معاً ويتركونها تتفاعل مع بروتين مستهدف. وتعمل علامات الحمض النووي كأرشيف، مما يسمح للباحثين بقراءة أي الكيميائيات التصقت بالبروتين وأيها لم يلتصق بسرعة. وهذا يسمح بفحص أعداد هائلة من المركبات بجهد وتكلفة أقل بكثير من الطرق التقليدية. ومع ذلك، فإن هذه المكتبات محدودة بالمواد الكيميائية المحددة التي قرر الباحثون بناءها في المقام الأول. فإذا لم يكن أفضل جزيء دواء ممكن موجود ضمن مجموعة وحدات البناء الأولية تلك، فإن البحث ينتهي عند هذا الحد، ويظل العلاج المحتمل غير مكتشف.

لقد طور باحثون في جامعة نورث كارولاينا في تشابل هيل استراتيجية جديدة لكسر هذا القيد، من خلال الجمع بين البيانات الواقعية لهذه المكتبات المعتمدة على الحمض النووي والقوة التنبؤية للذكاء الاصطناعي. يركز عملهم على بروتين يُدعى 5-3BP1، والذي يلعب دوراً حاسماً في كيفية إصلاح الخلايا للحمض النووي التالف. ومن خلال فهم كيفية حظر هذا البروتين، يأمل العلماء في تحسين أدوات تحرير الجينات مثل "كريسبر" (CRIS_PR)، مما يجعلها أكثر كفاءة. بدأ الفريق بمجموعة مركزة تضم حوالي 58,000 مادة كيميائية تم اختبارها بالفعل ضد بروتين 5-3BP1 باستخدام طريقة مكتبة الحمض النووي. حددوا عدداً قليلاً من المرشحين الواعدين الذين أظهروا قدرة ما على الارتباط بالبروتين. وبدلاً من التوقف عند هذا الحد، استخدموا هذه النتائج الأولية لتدريب نموذج ذكاء اصطناعي توليدي. هذا النموذج لا يبحث ببساطة عن نسخ من الكيميائيات الموجودة؛ بل يتعلم القواعد التي تجعل الجزيء يلتصق بالبروتين ثم يبتكر هياكل جديدة تماماً تتبع تلك القواعد. ولضمان أن تكون هذه الأفكار الجديدة عملية، قام الفريق بمطابقة ابتكارات الذكاء الاصطناعي مع كتالوج ضخم ومتاح للجمهور لمليارات المواد الكيميائية المتوفرة تجارياً، والمعروف باسم "Enamine REAL Space".

عملت العملية كجولة سياحية موجهة عبر مشهد شاسع من الاحتمالات الكيميائية. قام الباحثون أولاً بأخذ أفضل النتائج من فحص مكتبة الحمض النووي الأولية واستخدموها للعثور على مليون جزيء مشابه في الكتالوج التجاري. ثم قاموا بتغذية هذه المجموعة في نظام الذكاء الاصطناعي الخاص بهم، والذي أنتج آلاف الجزيئات الجديدة الافتراضية المصممة للارتباط بشكل أفضل ببروتين 5-3BP1. بعد ذلك، تحقق النظام من هذه التصاميم الجديدة مقابل الشكل الفعلي للبروتين ليرى مدى ملاءمتها. ثم تم مطابقة المرشحين الافتراضيين الأكثر واعدية مع مواد كيميائية حقيقية قابلة للشراء من الكتالوج. تكررت هذه الدورة، مما سمح للذكاء الاصطناعي بصقل اقتراحاته واستكشاف أشكال كيميائية أكثر تنوعاً. وكانت النتيجة قائمة من المركبات الجديدة التي تختلف بنيوياً عن المركبات الأصلية التي وُجدت في مكتبة الحمض النووي، ومع ذلك كانت جميعها متاحة للشراء الفوري من الموردين الكيميائيين.

عندما اختبر الفريق هذه المركبات الجديدة التي رشحها الذكاء الاصطناعي في المختبر، كانت النتائج مشجعة. استخدموا مقايسة حساسة لقياس مدى قدرة المواد الكيميائية على إزاحة رابط معروف من بروتين 5-3BP1. أظهرت ثلاثة من المركبات الجديدة نشاطاً قوٰياً، حيث كان التركيز 50 ميكرومولار أو أقل مطلوباً لتحقيق تأثير ملموس، بينما أدى أحد عشر مركباً آخر أداءً جيداً عند تركيزات تصل إلى 100 ميكرومولار. كانت هذه النتائج قابلة للمقارنة مع أفضل النتائج من مكتبة الحمض النووي الأصلية الأصغر بكثير. والأهم من ذلك، أن المركبات الجديدة لم تكن مجرد نسخ من القديمة؛ بل امتلكت تنوعاً أكبر في الأشكال والسمات الكيميائية. كما بدت أنها تمتلك خصائص أفضل لتصبح أدوية، مثل ارتفاع الذوبان المتوقع في الماء وهيكل يسهل على الكيميائيين تصنيعه. لقد أثبتت الدراسة أنه من خلال استخدام كمية صغيرة من البيانات التجريبية لتوجيه الذكاء الاصطناعي، يمكن للباحثين توسيع نطاق بحثهم بسرعة خارج الحدود الفيزيائية لمكتبتهم الأولية. ويسمح هذا النهج بالعثور على جزيئات مبتكرة وقوية ومتاحة تجارياً دون الحاجة إلى تصنيع آلاف المركبات الجديدة من الصفر، مما يوفر مساراً مبسطاً لاكتشاف الجيل القادم من الأدوات العلاجية.