Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

새로운 약물을 찾는 과정은 종종 거대하고 혼란스러운 화학적 가능성의 바다를 탐색하는 것에서 시작됩니다. 과학자들은 질병 과정을 멈추거나 신체의 고장 난 메커니즘을 고치기 위해, 마치 열쇠가 자물쇠에 완벽하게 끼워지는 것처럼 특정 생물학적 표적에 완벽하게 들어맞는 단 하나의 분자를 찾아내야 합니다. 수십 년 동안 이를 수행하는 표준적인 방법은 수십만 개의 물리적 화학 물질을 하나씩 테스트하는 방식인 고속 대량 스크리닝(high-throughput screening)이었습니다. 이 방법은 효과적이긴 하지만, 속도가 느리고 비용이 많이 들며 방대한 양의 물리적 재료를 필요로 합니다. 이에 대한 강력한 대안으로 DNA 부호화 라이브러리(DNA-encoded libraries)라고 불리는 더 현대적인 기술이 등장했습니다. 이 방법에서 과학자들은 수십억 개의 아주 작은 화학적 빌딩 블록 각각에 고유한 DNA 바코드를 부착합니다. 이들을 한데 섞어 표적 단백질과 상호작용하게 하면, DNA 태그가 기록 역할을 하여 어떤 화학 물질이 단백질에 달라붙고 어떤 것이 그렇지 않은지를 연구자들이 빠르게 읽을 수 있게 해줍니다. 이를 통해 전통적인 방식보다 훨씬 적은 비용과 노력으로 엄청난 수의 화합물을 스크리닝할 수 있습니다. 그러나 이러한 라이브러리는 연구자들이 처음에 만들기로 결정한 특정 화학 물질들에 의해 제한을 받습니다. 만약 최적의 약물 분자가 그 초기 빌딩 블록 세트 안에 존재하지 않는다면, 탐색은 거기서 끝나버리고 잠재적인 치료제는 발견되지 못한 채 남게 됩니다.

노스캐롤라이나 대학교 채플힐 캠퍼스의 연구진은 이러한 한계를 돌파하기 위해, DNA 라이브러리의 실제 데이터와 인공지능의 예측 능력을 결합한 새로운 전략을 개발했습니다. 그들의 연구는 세포가 손상된 DNA를 복구하는 방식에 결정적인 역할을 하는 53BP1이라는 단백질에 초점을 맞추고 있습니다. 이 단백질을 차단하는 방법을 이해함으로써, 과학자들은 CRISPR와 같은 유전자 편집 도구의 효율성을 높이기를 희망합니다. 연구팀은 DNA 라이브러리 방식을 사용하여 이미 53BP1 단백질에 대해 테스트를 마친 약 58,000개의 집중된 화학 물질 컬렉션에서 시작했습니다. 그들은 단백질에 결합할 수 있는 능력을 보여주는 몇 가지 유망한 후보 물질들을 식별했습니다. 연구진은 여기서 멈추는 대신, 이 초기 결과들을 학습시키기 위해 생성형 인공지능 모델을 사용했습니다. 이 모델은 단순히 기존 화학 물질의 복사본을 찾는 것이 아니라, 분자가 단백질에 달라붙게 만드는 규칙을 학습한 뒤 그 규칙을 따르는 완전히 새로운 구조를 발명해 냅니다. 이러한 새로운 아이디어들이 실용적인지 확인하기 위해, 연구팀은 인공지능의 발명품들을 수십억 개의 상업적으로 이용 가능한 화학 물질이 담긴 거대한 공개 카탈로그인 Enamine REAL Space와 교차 검증했습니다.

이 과정은 광대한 화학적 가능성의 풍경을 가로지르는 안내 투어와 같았습니다. 연구진은 먼저 초기 DNA 라이브러리 스크리닝에서 얻은 최고의 히트(hits)들을 가져와 상업적 카탈로그에서 이와 유사한 100만 개의 분자들을 찾아냈습니다. 그런 다음 이 그룹을 인공지능 시스템에 입력하여, 53BP1 단백질에 더욱 잘 결합하도록 설계된 수천 개의 새로운 가설적 분자들을 생성했습니다. 시스템은 이 새로운 설계안들을 실제 단백질의 모양과 대조하여 제대로 들어맞을지 확인했습니다. 가장 유망한 가상 후보들은 다시 카탈로그에 있는 실제로 구매 가능한 화학 물질들과 매칭되었습니다. 이 순환 과정을 반복함으로써 인공지능은 제안을 정교화하고 더욱 다양한 화학적 형태를 탐색할 수 있었습니다. 그 결과, 원래의 DNA 라이브러리에서 발견된 것들과는 구조적으로 매우 다르면서도 모두 즉시 구매 가능한 새로운 화합물 목록을 얻게 되었습니다.

연구팀이 실험실에서 이 새로운 인공지능 추천 화합물들을 테스트했을 때, 결과는 고무적이었습니다. 그들은 53BP1 단백질으로부터 알려진 결합 물질을 얼마나 잘 밀어내는지 측정하기 위해 민감한 분석법(assay)을 사용했습니다. 세 개의 새로운 화합물은 유의미한 효과를 달성하는 데 필요한 농도가 50 마이크로몰 이하로 나타났으며, 다른 11개의 화합물도 100 마이크로몰 농도까지 우수한 성능을 보였습니다. 이러한 결과는 원래의 훨씬 작은 DNA 라이브러리에서 얻은 최고의 히트들과 비교할 만한 수준이었습니다. 결정적으로, 새로운 화합물들은 기존 것들의 복사본이 아니었습니다. 그것들은 훨씬 더 다양한 형태와 화학적 특징을 지니고 있었습니다. 또한, 물에 대한 예측 용해도가 더 높고 화학자가 합성하기 더 쉬운 구조를 갖는 등 약물이 되기에 더 나은 특성들을 보이는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 소량의 실험 데이터를 사용하여 인공지능을 가이드함으로써, 연구자들이 초기 라이브러리의 물리적 한계를 넘어 탐색 범위를 신속하게 확장할 수 있음을 입증했습니다. 이 접근 방식은 수천 개의 새로운 화합물을 처음부터 직접 합성할 필요 없이, 새롭고 강력하며 상업적으로 이용 가능한 분자들을 찾아낼 수 있게 함으로써 차세대 치료 도구 발견을 위한 효율적인 경로를 제공합니다.