Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

El descubrimiento de un nuevo medicamento a menudo comienza con una búsqueda a través de un vasto y caótico mar de posibilidades químicas. Los científicos necesitan encontrar una sola molécula que encaje perfectamente en un objetivo biológico específico, como una llave deslizándose en una cerradura, para detener un proceso de enfermedad o reparar un mecanismo averiado en el cuerpo. Durante décadas, la forma estándar de hacer esto ha sido el cribado de alto rendimiento, un método en el que las máquinas prueban cientos de miles de productos químicos físicos uno por uno. Aunque es eficaz, este enfoque es lento, costoso y requiere cantidades masivas de materiales físicos. Una técnica más moderna, llamada bibliotecas codificadas por ADN, ha surgido como una alternativa poderosa. En este método, los científicos adjuntan un código de barras de ADN único a cada uno de los miles de millones de diminutos bloques de construcción químicos. Los mezclan y dejan que interactúen con una proteína diana. Las etiquetas de ADN actúan como un registro, lo que permite a los investigadores leer rápidamente qué productos químicos se adhirieron a la proteína y cuáles no. Esto permite el cribado de un número enorme de compuestos con mucho menos coste y esfuerzo que los métodos tradicionales. Sin embargo, estas bibliotecas están limitadas por los productos químicos específicos que los investigadores decidieron construir en un principio. Si la mejor molécula de fármaco posible no existe dentro de ese conjunto inicial de bloques de construcción, la búsqueda termina ahí, y una cura potencial permanece sin descubrir.

Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han desarrollado una nueva estrategia para romper esta limitación, combinando los datos del mundo real de estas bibliotecas de ADN con el poder predictivo de la inteligencia artificial. Su trabajo se centra en una proteína llamada 53BP1, que desempeña un papel crítico en cómo las células reparan el ADN dañado. Al comprender cómo bloquear esta proteína, los científicos esperan mejorar las herramientas de edición genética como CRISPR, haciéndolas más eficientes. El equipo comenzó con una colección enfocada de unos 58.000 productos químicos que ya habían sido probados contra la proteína 53BP1 mediante el método de la biblioteca de ADN. Identificaron algunos candidatos prometedores que mostraban cierta capacidad para unirse a la proteína. En lugar de detenerse ahí, utilizaron estos resultados iniciales para entrenar un modelo de inteligencia artificial generativa. Este modelo no se limita a buscar copias de los productos químicos existentes; aprende las reglas de lo que hace que una molécula se adhiera a la proteína e inventa estructuras completamente nuevas que siguen esas reglas. Para asegurar que estas nuevas ideas fueran prácticas, el equipo contrastó sus invenciones con un catálogo masivo y de acceso público de miles de millones de productos químicos disponibles comercialmente, conocido como Enamine REAL Space.

El proceso funcionó como un recorrido guiado a través de un vasto paisaje de posibilidades químicas. Los investigadores primero tomaron los mejores aciertos de su cribado inicial de la biblioteca de ADN y los utilizaron para encontrar un millón de moléculas similares en el catálogo comercial. Luego, introdujeron este grupo en su sistema de IA, el cual generó miles de nuevas moléculas hipotéticas diseñadas para unirse aún mejor a la proteína 53BP1. El sistema luego comprobó estos nuevos diseños contra la forma real de la proteína para ver si encajarían. Los candidatos virtuales más prometedores fueron luego emparejados con productos químicos reales y comprables en el catálogo. Este ciclo se repitió, permitiendo que la IA refinara sus sugerencias y explorara formas químicas aún más diversas. El resultado fue una lista de nuevos compuestos que eran estructuralmente muy diferentes de los originales encontrados en la biblioteca de ADN, pero que todos estaban disponibles para comprar inmediatamente a proveedores químicos.

Cuando el equipo probó estos nuevos compuestos nominados por la IA en el laboratorio, los resultados fueron alentadores. Utilizaron un ensayo sensible para medir qué tan bien podían los productos químicos desplazar a un ligando conocido de la proteína 53BP1. Tres de los nuevos compuestos mostraron una actividad fuerte, necesitando concentraciones de 50 micromolares o menos para lograr un efecto significativo, mientras que otros once funcionaron bien a concentraciones de hasta 100 micromolares. Estos resultados fueron comparables a los mejores aciertos de la biblioteca de ADN original, que era mucho más pequeña. Crucialmente, los nuevos compuestos no eran solo copias de los antiguos; poseían una mayor variedad de formas y características químicas. También parecían tener mejores propiedades para convertirse en fármacos, como una mayor solubilidad prevista en agua y una estructura que es más fácil de sintetizar para los químicos. El estudio demostró que, al usar una pequeña cantidad de datos experimentales para guiar a una inteligencia artificial, los investigadores pueden expandir rápidamente su búsqueda más allá de los límites físicos de su biblioteca inicial. Este enfoque les permite encontrar moléculas novedosas, potentes y comercialmente disponibles sin la necesidad de sintetizar miles de nuevos compuestos desde cero, ofreciendo un camino optimizado hacia el descubrimiento de la próxima generación de herramientas terapéuticas.