Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

La découverte d'un nouveau médicament commence souvent par une recherche à travers une vaste et chaotique mer de possibilités chimiques. Les scientifiques doivent trouver une molécule unique qui s'insère parfaitement dans une cible biologique spécifique, comme une clé glissant dans une serrure, pour arrêter un processus pathologique ou réparer un mécanisme défaillant dans le corps. Pendant des décennies, la méthode standard pour y parvenir a été le criblage à haut débit, une méthode où des machines testent des centaines de milliers de produits chimiques physiques un par un. Bien qu'efficace, cette approche est lente, coûteuse et nécessite de grandes quantités de matériaux physiques. Une technique plus moderne, appelée bibliothèques à empreinte ADN, est apparue comme une alternative puissante. Dans cette méthode, les scientifiques attachent un code-barres ADN unique à chaque milliard de petits blocs de construction chimiques. Ils les mélangent et les laissent interagir avec une protéine cible. Les étiquettes d'ADN agissent comme un registre, permettant aux chercheurs de lire rapidement quels produits chimiques se sont fixés à la protéine et lesquels ne l'ont pas fait. Cela permet de cribler un nombre énorme de composés avec beaucoup moins de coûts et d'efforts que les méthodes traditionnelles. Cependant, ces bibliothèques sont limitées par les produits chimiques spécifiques que les chercheurs ont décidé de construire au départ. Si la meilleure molécule de médicament possible n'existe pas dans cet ensemble initial de blocs de construction, la recherche s'arrête là, et un remède potentiel demeure non découvert.

Des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont développé une nouvelle stratégie pour briser cette limitation, en combinant les données réelles de ces bibliothèques d'ADN avec le pouvoir prédictif de l'intelligence artificielle. Leurs travaux se concentrent sur une protéine appelée 53BP1, qui joue un rôle critique dans la manière dont les cellules réparent l'ADN endommagé. En comprenant comment bloquer cette protéine, les scientifiques espèrent améliorer les outils d'édition génique comme CRISPR, en les rendant plus efficaces. L'équipe a commencé avec une collection ciblée d'environ 58 000 produits chimiques qui avaient déjà été testés contre la protéine 53BP1 via la méthode de la bibliothèque d'ADN. Ils ont identifié quelques candidats prometteurs qui montraient une certaine capacité à se lier à la protéine. Au lieu de s'arrêter là, ils ont utilisé ces résultats initiaux pour entraîner un modèle d'intelligence artificielle générative. Ce modèle ne se contente pas de chercher des copies des produits chimiques existants ; il apprend les règles de ce qui fait qu'une molécule adhère à la protéine et invente ensuite des structures entièrement nouvelles qui suivent ces règles. Pour s'assurer que ces nouvelles idées étaient pratiques, l'équipe a recoupé les inventions de l'IA avec un catalogue massif et public de milliards de produits chimiques disponibles dans le commerce, connu sous le nom d'Enamine REAL Space.

Le processus a fonctionné comme une visite guidée à travers un vaste paysage de possibilités chimiques. Les chercheurs ont d'abord pris les meilleurs résultats de leur criblage initial de la bibliothèque d'ADN et les ont utilisés pour trouver un million de molécules similaires dans le catalogue commercial. Ils ont ensuite injecté ce groupe dans leur système d'IA, qui a généré des milliers de nouvelles molécules hypothétiques conçues pour se lier encore mieux à la protéine 53BP1. Le système a ensuite vérifié ces nouveaux designs par rapport à la forme réelle de la protéine pour voir s'ils s'y adapteraient. Les candidats virtuels les plus prometteurs ont ensuite été appariés à des produits chimiques réels et achetables du catalogue. Ce cycle a été répété, permettant à l'IA d'affiner ses suggestions et d'explorer des formes chimiques encore plus diverses. Le résultat fut une liste de nouveaux composés qui étaient structurellement très différents de ceux trouvés initialement dans la bibliothèque d'ADN, tout en étant tous disponibles immédiatement auprès de fournisseurs de produits chimiques.

Lorsque l'équipe a testé ces nouveaux composés nommés par l'IA en laboratoire, les résultats ont été encourageants. Ils ont utilisé un essai sensible pour mesurer la capacité des produits chimiques à déplacer un liant connu de la protéine 53BP1. Trois des nouveaux composés ont montré une activité forte, avec des concentrations de 50 micromolaires ou moins nécessaires pour obtenir un effet significatif, tandis que onze autres ont performé avec des concentrations allant jusqu'à 100 micromolaires. Ces résultats sont comparables aux meilleurs hits de la bibliothèque d'ADN originale, beaucoup plus petite. Crucialement, les nouveaux composés n'étaient pas de simples copies des anciens ; ils possédaient une plus grande variété de formes et de caractéristiques chimiques. Ils semblaient également avoir de meilleures propriétés pour devenir des médicaments, telles qu'une solubilité dans l'eau prédite plus élevée et une structure plus facile à synthétiser pour les chimistes. L'étude a démontré qu'en utilisant une petite quantité de données expérimentales pour guider une intelligence artificielle, les chercheurs peuvent rapidement étendre leur recherche au-delà des limites physiques de leur bibliothèque initiale. Cette approche leur permet de trouver des molécules novatrices, puissantes et disponibles dans le commerce sans avoir besoin de synthétiser des milliers de nouveaux composés à partir de zéro, offrant ainsi une voie rationalisée vers la découverte de la prochaine génération d'outils thérapeutiques.